依折麦布生产工艺选择及原料成本核算大学论文.doc

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1、XXXX毕业论文(设计)XXXXXXXX毕业设计课题名称：依折麦布生产工艺选择及原料成本核算专业：生化制药技术班级：XXXXXXX学生姓名：XX指导教师：XXX2012/2013学年度第二学期18XXXX毕业论文(设计)依折麦布生产工艺选择及原料成本核算(生化系制药专业作者姓名：XXX)摘要：本文在查阅大量文献资料基础上对依折麦布合成的工艺方法进行了综合分析，确定了一条具有依折麦布可行性的工艺路线。以4-溴丁酸乙酯为原料，先将4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反应得到(4-乙基-4氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物31在氮气保护下，与对氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4

2、-烯酸(32)；化合物32先用特戊酰氯酰氯化，然后在无水氯化锂作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-[5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物33在低温下和N，N-二异丙基乙基胺作用下与四氯化钛和钛酸四异丙酯络合物偶联得到(S)-3-((R,Z)-2-{(S)-[4-(苄氧)苯基](氟苯酰胺)甲基}-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物34在BSA和TBAF·3H20作用下关环得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-3-[(Z)-3-((4-氟苯基)烯

3、丙基]氮杂环丁烷-2-酮(35)；化合物35在氮气保护下经Waker-Tsuji氧化得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(17)；化合物17在低温条件下,用硼烷二甲硫醚为还原剂经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(18)；化合物18最后经Pd/C氢化得到了依折麦布。本文在确定该工艺路线的基础上对依折麦布行物料衡算，估算生产1kg依折麦布消耗的原料成本，进而作经济合理性

4、分析，为是否有利于投产提供参考依据。关键词：依折麦布生产工艺手性还原物料衡算18XXXX毕业论文(设计)依折麦布生产工艺选择及原料成本核算1.药品名称综述1.1化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮1.2英文名称：Ezetimibe1.3结构式：1.4分子式：C24H21F2NO31.5分子量：409.41.6介绍药物：动脉粥样硬化是种常见病多发病己经成为危害人类健康的一大杀手血瞳中脂肪和胆商醇含量过高是引发该病的重要因素因此有效地降低胆固醇对于预防和治疗动脉粥样硬化盈其诱发痴摘具有重要意义目前用于临

5、床的治疗高胆固醇血症的药物主要是他汀类药暂．该药的作用方式是抑制体自胆固醇的合成Ezetimibe是一种新型抗高血脂药，其作用方式是抑制外源性胆固醇的吸收，在作用机制上与他汀类药物形成互补，因此突破其合成关键技术，开发出适合制药生产的音理的工艺路线非常重要。1.7合成路线：路线一:是(4S)-羟基四氢呋喃-2-酮(4)和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(5)与胺化二异丙基锂在-78℃下环合，经高碘酸钠氧化，再和对氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化钛的作用下偶联得到(7)的缩合物(8)，8脱水得到(3R，4S)-(9)，9在Pd/C作用下在一定压力的H2下脱苄基得到(10)，然后在(R)-2

6、-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，硼化氢和二甲硫醚为还原剂，在-20到-30℃下手性催化得到依折麦布(1)。也可先进行手性催化还原，然后用一定压力下的H2还原得到依折麦布(1)18XXXX毕业论文(设计)路线二：是4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(11)与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)酰胺化反应得到(13)，13在四氯化钛的催化下与(5)偶联得到(14)，后经LiOH碱水解，草酰氯酰氯化、与格氏试剂在ZnCl2、Pd(PPh3)4的作用下得到(3R,4S)-4-[4-苄氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷18XXXX毕业论文(设计)-

7、2-酮(17)。最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化手性还原，后加压氢化脱苄基后得到依折麦布(1)。路线三：以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸经氯化亚砜酰氯化，与手性助剂12酰胺化，与四氯化钛偶联，在TBAF作用下关环，然后通过Waker-Tsuji氧化得到(17),18XXXX毕业论文(设计)最后经(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷手性还原，后加压氢化得到依折麦布(1)。路线四：是