阿德福韦酯片说明书

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核准日期：2008年02月22日[药品名称] 通用名称：阿德福韦酯片 商品名称：亿来芬 英文名称：AdefovirDipivoxilTablets 汉语拼音：AdefuweizhiPian[成份]主要主要组成成分：本品主要成分为阿德福韦酯。化学名称：9-[2-[[二[（新戊酰氧）甲氧]氧膦基]甲氧]-乙基]腺嘌呤 化学结构式： 分子式：C20H32N5O8P分子量：501.48 [性状]本品为白色或类白色片。 [适应症] 适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 [规格]10mg[用法用量] 患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。 成人（18～65岁） 对于肾功能正常的患者，本品的推荐剂量为一日1次，一次1片（10mg），饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。 据文献报道下列情况可以考虑是否停药：1.根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。 2. HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。 3.在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。 肾功能损害患者：阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥50ml/min的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率<50ml/min的患者给药间期的详细调整方案见下表。给药次数不能超过表中的推荐次数。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当严密监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于10ml/min的患者中进行研究。因此尚无可参考的用药方案。肾功能不全患者的推荐给药方案*推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果。肝功能损害的患者：肝功能损害患者不需要调整用药方案。[不良反应] 用药12周至48周本品总不良反应发生率为7.73％。 不良反应有：头痛、乏力、食欲下降、口苦、恶心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、血白细胞及血小板减少、尿镜检RBC异常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。 文献报道，国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。 [禁忌]阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品过敏的患者。[警告]1.停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗(包括用阿德福韦酯治疗)的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。 2.肾毒性。在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间(见[用法用量])。 3.HIV耐药。在有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用具有抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗(例如阿德福韦酯治疗)，可能使HIV产生耐药性。 4.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告，并包括致死病例。 [注意事项] 1.病人停止抗乙肝病毒治疗（包括停止使用阿德福韦酯）可能会发生肝炎急性加重。因此，停止抗乙肝病毒治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝病毒治疗。 2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯长期治疗可能会加重肾功能障碍。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。 3.使用阿德福韦酯治疗前，病人应进行人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查。使用抗乙肝病毒药物，如阿德福韦酯，可能会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。 4.单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物可能会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。 5.因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。[孕妇及哺乳期妇女用药] 阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。 只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。 本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未进行研究。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿感染HBV。 目前尚不知阿德福韦是否会分泌到人乳，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。 [儿童用药] 阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。 [老年用药] 本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。 [药物相互作用] 阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍)，阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。 [药物过量] 每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道不良反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。 如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104ml/min。 尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。 [药理毒理] 作用机制：本品是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)为0.2～2.5μM。 耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBVDNA的患者进行了长期耐药性分析(96～144周)，确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtAl81V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%(0/629)，49～96周为2%(6/293)，97～144周为1.8%(3/163)，3年的累计发生率为3.9%。 交叉耐药性：在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtVl73L)的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位数为4.3log10拷贝/ml。含DNA多聚酶突变(rtTl28N和rtRl53Q或rtWl53Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtAl81V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。 毒理研究： 慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10mg/天)下的3～10倍。 遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。 生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的38倍)，胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结)的发生率增加。在静脉注射剂量相当于人暴露量12倍时，未见不良影响。 致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。 [药代动力学] 据国外文献报道：阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前体药物。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯10mg后，阿德福韦的生物利用度为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为1.75小时(范围:0.58～4.0小时)。Cmax的中位数为16.70(9.66～30.56)ng/ml，AUC0-∞的中位数为204.40(109.75～356.05)ng·h/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1～25μg/ml时体外与人血浆或血清蛋白结合率≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9ml/kg。临床前研究表明，口服阿德福韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。 根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%。 健康成年中国受试者空腹口服单剂量10mg、20mg、40mg阿德福韦酯，AUC0-24分别为：229.41±37.00、433.62±111.33和706.66±185.85ng·h/ml；AUC0-∞分别为:233.07±37.16、437.85±111.13和712.21±185.31ng·h/ml；半衰期分别为6.81±0.84、7.45±1.13和7.68±1.75h；药物达峰时间Tmax分别为1.28±0.36、1.14±0.6和1.11±0.4h；峰浓度Cmax分别为23.53±4.87、47.94±8.34和85.31±18.79ng/ml。 轻度肾损害(肌酐清除率50ml/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率<50ml/min)或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔(见下表) 中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。食物不影响阿德福韦的药代动力学。[贮藏]遮光、密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。[包装]双铝箔包装。14片/小盒、28片/小盒。[有效期]24个月[执行标准]YBH00462008[批准文号]国药准字H20080032 生产地址：山东省济南市工业北路243号邮政编码：250100电话号码：(0531)83128888传真号码：(0531)83126688网址：www.qilu-pharma.com