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1、蛋白质转导结构域的跨血脑屏障药物递送中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2007Nov;23(11):1401～5?1401?◇讲座与综述◇蛋白质转导结构域的跨血脑屏障药物递送周建平,孙曼霁(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)中国图书分类号:R322.81;R341;R394—3;R394.2;R977.6文献标识码:A文章编号:1001—1978(2007)11—1401—05摘要:药物递送入脑的主要障碍是血脑屏障,为克服血脑屏障,目前主要采取神经外科手术,增加分子脂溶性,通过内源性血脑屏障转运载体的递
2、送策略.PTD介导跨血脑屏障药物递送是近来出现的新技术,可以方便,高效地使各种分子通过外周血,腹腔等途径,跨越血脑屏障进入脊髓,脑组织细胞.PTD递送快捷,简单,安全,为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的研究思路.关键词:蛋白质转导结构域;血脑屏障;药物递送血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)是存在于血液和脑组织之间的屏障系统,由毛细血管内皮细胞,内皮细胞紧密连接,星形细胞,神经胶质细胞和基膜组成.其中毛细血管内皮细胞间的紧密连接是BBB的基本构成成分.在正常生理情况下只允许气体分子及相对质量<0.6ku的脂溶性小分子通过.一些多肽和
3、重组蛋白如神经营养因子,酶,单克隆抗体和核酸等不能发展成新药,主要原因就是这些大分子药物不能穿过BBB到达有效部位.通过手术如大脑实质直接注射,侧脑室给药,鞘内注射及注射高渗物质等传统的方法风险大,应用困难.应用蛋白质转导结构域(proteintrans—ductiondomain,PTD)的跨膜递送作用将药物输入脑内,是有效克服BBB的新技术,因转导效率高,风险低而愈来愈受到重视.1血脑屏障靶向性药物设计与跨血脑屏障递送绝大部分大分子药物和约98%的小分子药物不能通过BBB.药物化学综合数据库(comprehensivemedicinalchemis—t
4、rydatabase,CMC)收录的7000个药物中,只有5%的药物用于中枢神经系统(CNS)疾病的治疗,这些药物的平均分子量为375u.故优化理化性质,能提高化合物的BBB透过率.小分子要通过BBB达到有效的药效学浓度,理化性质一般为分子量<400u,脂溶性,正辛醇/水分配系数为一0.6～收稿日期:2007—06—11,修回日期:2007—08—08基金项目:军队十一-五科技攻关资助项目(No06G119)作者简介:周建平(1971一),男,博士,研究方向:生物化学与分子生物学,Tel:010-66874609,E—mail:zhjianp@grn
5、ail.tom;孙曼霁(1934一),男,中科院院士,研究方向:生物化学与分子生物学,通讯作者,Tel:010-66930691,E—mail:sunmj@nic.bmi.ac.cn6.0,且不是血脑屏障部位主动运输载体的底物如P糖蛋白,具备这样特征的小分子有良好的BBB通过能力,如大鼠静脉注射黄芩苷后5min,皮层中即可检出黄芩苷….增加脂溶性能提高化合物BBB透过率,但随脂溶性的增大,化合物的溶解度会降低,血浆蛋白结合率和肝脏,网状内皮系统摄取率增高,药物毒性增大.为克服血脑屏障,目前主要采取以下3个递送策略:①侵入性的经颅脑神经外科手术药物递送;②增
6、加分子脂溶性的药物化学策略;③通过内源性BBB转运载体的生物学策略.侵入性的经颅脑神经外科手术药物递送包括脑室内注射(intracerebroventricularinfusion,ICV),脑植入(intracere—bralimplantation)和对流增强扩散(convectionenhanceddiffu—sion,CED).脑药物要达到有效浓度均依赖于药物在注射部位的再扩散,但是ICV和脑植入的药物很快被脑组织清除,浓度以每毫米脑组织呈指数级下降,小分子药物从脑植入点扩散0.5mm,浓度下降达90%.胶质源性神经营养因子(GDNF)对多巴胺能神
7、经元有较强的营养作用,Nutt等用ICV方法将GDNF用于帕金森病治疗,结果因GDNF无法到达纹状体等有效部位而对PD没有治疗效果,相反还伴随大量与颅脑手术相关的副作用.通过CED方法靶向性导入毒素是治疗恶性胶质瘤的一个新的方法,目前已完成I,Ⅱ期临床实验,取得了良好的效果.但经颅脑神经外科手术递送药物,技术操作要求高,易感染,风险大,不易为患者所接受,限制了该方法的应用,目前仅用于少数恶性肿瘤的治疗.小分子化合物(分子量<400u)通过脂溶性自由扩散越过BBB是CNS药物化学策略的设计原则.该原则使得小分子发展成CNS药物异常困难.在组成BBB的主
8、要成分毛细血管内皮细胞上存在着内源性的转运载体系统,这些内源性的运
