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1、肽类药物给药、释放及化学修饰的研发进展20医菊化工2oD74肽类药物给药,释放及化学修饰的研发进展何志斌肽类药物是药用生物活性大分子物质.随着生物技术的飞速发展,此类药物已成为生物技术新药的主要品种,且越来越多的用于临床.肽类药物有其自身的优点和缺点.其优点为:肽类药物多数源于内源性肽或其他天然肽,因此,其结构清楚,作用机制明确;与多数一般有机小分子药物相比,肽类药物具有活性高,用药剂量小,毒副作用低,代谢终产物为氨基酸等突出特点;与蛋白类相比,较小的肽几乎没有免疫原性;可化学合成,产品纯度高,质量可控.其缺点为:易降解,半衰期较短;生物利用度差;大多不
2、能口服,一般为注射剂;大规模合成,分离纯化难度大;大肽具有免疫原性.科研人员可以根据肽类药物的这些特点,进行结构设计和化学修饰,充分发挥其优点,克服或避免其缺点,针对相应的适应证,达到研发的预期目标.下面就针对肽类药物的不足,介绍一下肽类药物的研发进展情况.1给药方式的研发情况由于蛋白质和多肽类药物的生物半衰期短,膜渗透性差,且易被胃肠道酶降解,故其常规给药途径是静脉或肌肉注射,基本剂型是冻干粉注射剂,因常需频繁注射,给患者身体,心理和经济都带来很大的负担.因此需要开发新的给药方式.1.1微乳在口服多肽类药物中的应用[】】瑞士山道士(Sandoz)公司的
3、环孢菌素A(CsA)微乳制剂(Neora1)是第一个经美国FDA批准的口服多肽产品,其疗效显着,并已经成为商品在全世界销售,这就使人们对多肽类药物微乳口服制剂的应用前景充满了希望.微乳(ME)是指乳滴直径介于0.05~0.1m的乳剂,是2种互不相溶的液体按一定比例,在表面活性剂存在下形成各向同性,无色透明或半透明的分散体系.微乳液分为3种类型,即水包油(o/w)型微乳液,油包水(w/o)型微乳被和双连续型微乳.微乳一般由4类物质构成:油相,水相,乳化剂和助乳化剂.制备时在油,乳化剂和助乳化剂确定之后,可以通过绘制三元相图法找出合理的微乳区域从而确定它们的
4、用量.助乳化剂一般采用链长约为乳化剂链长一半的极性有机物如丙二醇,甘油等.乳化剂的选择是W/O型常用油水分配系数(HLB)值住4-7之间的非离子表面活性剂,O/W型常用HLB值在8-18之间的表面活性剂,且几种不同HLB值的乳化剂一起使用,所得微乳的稳定性会比单用一种乳化剂好.最后是油相的选择,Kawakami等发现高极性的油比较适合微乳的制备.微乳具有许多其它制剂无可比拟的优点.首先在制备上,它是热力学稳定体系,制备时无需外界做功,只要组分比例合适即可自发形成,一旦形成即保持稳定.此外对不同脂溶性的药物还可以同时增溶,又有过滤即可灭菌的便利之处.其次在
5、生理学上,微乳可以提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,促进药物的胃肠道吸收,因此微乳可以提高药物的生物利用度,并可达到缓释和靶向释药的目的.最后,也是最重要的优点是微乳化过程不会显着改变多肽类药物的生物活性.1.1.1微乳能提高多肽类药物的生物利用度(1)微乳能克服膜障当前克服膜障的方法主要是加入吸收促进剂,以提高多肽药物的渗透性,继而改善其在胃肠道中的吸收率.但有些吸收促进剂的组分会改变黏膜表面完整性,甚至会产生全身和局部副作用.通过修饰多肽分子结构,如使多肽分子与聚合物或蛋白质等形成大分子结合物,脂化多肽分子等方法可以提高多肽类药物在胃肠道的吸收
6、,但是却有可能降低多肽类药物的活性.微乳能克服膜障.Gao等将CsA制成O/W微乳,7羊第期医药化工21其中的表面活性剂和助表面活性剂起到助吸收作用,从而增加了CsA对肠道的渗透能力.他们用自制微乳商品胶囊剂,Sandimmun,商品微乳剂Neora1分别喂饲小鼠后,发现自制CsA微乳的生物利用度Sandimmun和Neoral相比分别增加了3.3和1.25倍.Pdtschel经过大量试验和观察,提出了口服乳剂中多肽吸收原理的假设.他认为多肽类药物在通过水层,黏膜和上皮细胞后,经由两条途径进人循环系统,即通过胸导管的淋巴途径(可以避免肝的首过效应)和通过
7、肠系膜门静脉途径(不能避免肝首过效应).王召等制备的W/O型胰岛素微乳,经狗十二指肠给药后用L标记法测定狗上腔静脉(淋巴通道)和下腔静脉(肝门静脉通道)中的胰岛素浓度,考察药物2种途径的吸收情况.结果表明,从淋巴转运的药时曲线下总面积(AUC)是从肝门静脉转运的1.69倍.(2)微乳能克服酶障当前克服酶障的方法首先是加人酶抑制剂,以减少消化酶对多肽类药物的作用,从而提高药物的生物利用度,但这方法适合在消化酶较少的肠段应用,例如结肠腔内释放给药.其次是改变药物的剂型例如微粒剂,脂质体等.它们都具有缓释功能并能减少酶对多肽类药物的降解和提高药物稳定性.微粒剂
8、需要高分子物质作为骨架材料,然而生物组织相容性好又可生物降解的载体种类有限,且这
