冷球蛋白血症的肾脏损害

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1、冷球蛋白血症的肾脏损害陈樱花综述胡伟新审校冷球蛋白是一种含有类风湿因子（RF）和单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞增殖所致，在低温时沉淀的免疫复合物，冷球蛋白血症是由于冷球蛋白沉积于血管内皮，导致皮肤、肾脏、周围神经等病变，产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等主要累及中小动脉的系统性血管炎。冷球蛋白血症导致的肾脏损害常见的是膜增生性肾小球肾炎（MPGN）［1］.多种疾病如淋巴组织增生性疾病、感染和自身免疫疾病等可以出现冷球蛋白血症，丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致混合性冷球蛋白血症（mixedcry

2、oglobulinemia,MC）的常见原因，既往对HCV感染相关的MC主要是清除病毒血症，近年的研究表明针对B细胞的治疗也是有效手段之一。尽管HCV感染导致冷球蛋白形成和肾脏损害的机制仍然不明确，但近年来的研究有了长足的进步，本文着重综述HCV感染相关冷球蛋白血症及其肾脏损害的发生机制及治疗的研究进展。冷球蛋白的性质及分类冷球蛋白是在低温（0~4℃）沉淀，复温至37℃时再溶解的免疫球蛋白或免疫复合物，检测时在37℃取20ml血样在4℃低温放置7d，通过冷沉比容方法测定离心沉淀物量，通过免疫固定电泳分型，根据免

3、疫化学成分冷球蛋白分为三型：Ⅰ型是单克隆冷球蛋白，Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白（表1）.血清中Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白的含量高，常大于5mg∕ml,Ⅲ型冷球蛋白的含量较低，常小于1mg∕ml.应用敏感的免疫印迹或聚丙烯酰胺凝胶电泳法，可以检测出部分Ⅱ型冷球蛋白含有特殊的寡克隆IgM或多克隆和单克隆混合IgM［2］，称为Ⅰ-Ⅲ型混合性冷球蛋白，为Ⅲ型与Ⅱ型冷球蛋白的中间状态。MC患者的肝脏和骨髓中增殖的寡克隆B细胞中可检测出这型冷球蛋白［2］。其中2∕3的Ⅱ型或Ⅱ-Ⅲ或MC的RF为单克隆IgM-RF。小鼠的冷球蛋白主要是

4、IgC3型［3］，部分原因是由于可变区存在阳离子残基，IgC3的清除，抑制其产生冷沉淀［4、5］.虽然人类Ⅰ型冷球蛋白血症和HCV相关MC也以IgC3型占相对优势［6］，但影响人类冷球蛋白形成的结构特征仍不清楚。表1冷球蛋白血症的分类及病因类型组成发病率病因Ⅰ型单克隆IgG、IgA,IgM10%~15%多发性骨髓瘤、华氏巨球白血病（慢淋）、非何杰金淋巴瘤等淋巴增生性疾病Ⅱ型单克隆IgM-RF（或IgG,IgA）50%~60%感染（主要是HCV感染），与多克隆Ig（主要是IgG）结合自身免疫或淋巴增生性疾病（混合

5、性）(或IgC、IgA)，“原发性”少见Ⅱ-Ⅲ型寡克隆IgM-RF或多克隆（混合性）和单克隆混合的IgMⅢ型多克隆Ig与多克隆Ig-RF30%~40%感染（主要是HCV感染）（混合性）（主要是IgM）结合自身免疫性疾病多见，“原发性”少见冷球蛋白血症的病因及发生机制冷球蛋白血症主要见于三类疾病（表1）：（1）肿瘤，如多发性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金淋巴瘤，产生单克隆冷球蛋白：（2）自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干澡综合征和其它自身免疫性疾病：（3）包括病毒（如HB

6、V、HCV、EB病毒，柯萨奇B病毒和HIV）、细菌（如链球菌、梅毒螺旋体、结核分枝杆菌）和寄生虫（如克氏锥虫、疟原虫）［7、8］，以HCV感染多见，大多数感染产生是一过性的RF，可以促进免疫复合物的清除和抗原的呈递。HCV感染、HCV相关肾损害与冷球蛋白血症MC与HCV感染密切相关，流行病学研究证实，20%~56%的HCV感染者存在Ⅱ型冷球蛋白血症，约86%的意大利冷球蛋白血症患者体内可检测出HCV-RNA。影响HCV感染者产生冷球蛋白血症的因素包括地理位置［9］（欧洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血症）

7、，病程（冷球蛋白血症是HCV感染的后期表现。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血症的2倍）、肝病严重程度（MC者进展至肝硬化的风险是不伴冷球蛋白血症的4.87倍）和冷球蛋白的检测方法。在HCV和HBV感染较低的地区，非HCV或HBV相关的Ⅱ型冷球蛋白血症（即“原发性”冷球蛋白血症）相对多见［10］.HCV相对肾脏损害最常见的是伴MC的MPGN，占80%，其次是不冷球蛋白血症的MPGN。70%~90%伴Ⅱ型MC的NPGN存在HCV感染。约10%~27%冷球蛋白血症者有肾脏损害的临床症状［11］，但近来的研究提示HC

8、V相关肾级织有免疫复合物沉积或肾小球肾炎无临床症状的更多，HCV相关肝衰竭患者接受肝移植同时肾活检发现，25%~30%患者虽然临床无症状，但存在免疫复合物介导的肾小球肾炎，最常见的病理类型是MPGN［12］.日本也曾报道在188例HCV肝硬化尸检者中发现54.8%存在肾小球内免疫复合物沉积，但死前仅12.2%有肾小球肾炎的临床症状。HCV感染冷球蛋白血症产生的机制HCV相关的MC的形成