肿瘤干细胞的自我更新机制

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1、肿瘤干细胞的自我更新机制【关键词】肿瘤干细胞肿瘤干细胞自我更新　　多种肿瘤均起源于已恶性转化的单个细胞,这种转化是由于基因突变的累积所致。肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSC)是肿瘤的起始细胞这一观点已被广泛接受,它既可诱导肿瘤的发生,也可用于防治肿瘤。有多种人肿瘤的CSC已被分离鉴定,如白血病以及一些实体瘤如乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和脑肿瘤等。CSC与正常干细胞具有一些相同的特点,但CSC并非完全起源于正常干细胞,也可能于相应组织的定向祖细胞或间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSC),甚至是干细胞与体细胞的

2、融合细胞。干细胞自我更新机制调节的紊乱是正常干细胞向CSC转化的关键步骤,其自我更新能力对于肿瘤的发生发展是至关重要的。CSC的研究为揭示肿瘤的发生机制及临床应用开创了新时代。　　1CSC的定义及其鉴定　　干细胞的研究推动了肿瘤学的发展,对肿瘤的发生发展有了突破性的认识。现在一般认为CSC是存在于肿瘤中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体,具有自我更新能力,是肿瘤发生发展的源泉。多种人类肿瘤（如白血病、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和脑瘤等）都已经鉴定分离出为数极少的具有干细胞特性的细胞亚群。Bon等[1]最早分离出人急性髓性白血病(acutemyelo

3、idleukemia,AML)CSCCD34+CD38-细胞,占AML细胞总数的0.2%,是惟一能将AML从人传给免疫缺陷鼠的细胞,具有成瘤性。实体瘤干细胞的分离最早是AlHajj等[2]乳腺癌中分离出乳腺癌CSCESA+CD44+CD24-/loouscellcarcinoma,HNSCC）CSC干细胞CD44+细胞。　　2CSC的　　干细胞具有多向分化潜能、自我更新能力,是处于细胞系起源顶端的最原始细胞,在体内能够分化产生某种特定组织类型。干细胞不仅对于组织和各个器官系统的发育和再生起十分重要的作用,更是癌症发生的靶点。AML中常见t(8

4、;21)染色体易位,导致Aml1Eto融合基因形成。在AML患者的CD34+Thy+CD38-Lin-造血干细胞中能够检测到Aml1Eto融合基因,而且在白血病完全缓解后长期存活的患者中仍能检测到Aml1Eto的存在,表明Aml1Eto的表达是在干细胞水平上的[5]。上述提示CSC可能于成熟干细胞。　　祖细胞是通过干细胞的增殖分化而来,分化早期或晚期的祖细胞也可能成为突变的靶细胞,成为CSC。融合基因ETV6RUNX1或p190BCRABL仅能在一些急性成淋巴细胞性白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL

5、）患者的CD34+CD38-CD19+B细胞祖细胞群中检测到。将这些患者的CD19+B细胞提纯,可以在免疫缺陷型小鼠中重建CD19+白血病模型,而CD34+CD38-CD19-造血干细胞却不能,提示该CSC于B细胞祖细胞[6]。引起儿童ALL的靶细胞多被认为是已向B或T系列分化的祖细胞;相反成人ALL和Ph染色体阳性的ALL则起源于较原始的祖细胞,表明CSC也可以于相应谱系和不同分化阶段的祖细胞[7]。　　MSC是成体干细胞的一种,主要于骨髓的基质细胞。Houghton等[8]在小鼠体内植入LacZ+骨髓细胞,并给予可致病剂量的电离辐射,再经幽

6、门螺旋杆菌感染,这样的LacZ+骨髓细胞衍生细胞能够定植于胃黏膜并增殖,引发化生、发育不良以及上皮内癌。体外培养这些骨髓细胞衍生细胞进一步提示了骨髓细胞衍生的MSC可能是CSC之一。　　细胞融合不仅在组织修复过程中出现,在肿瘤的发生发展中也发挥重要作用。干细胞与终末分化细胞的融合能够解释CSC的问题。干细胞与突变的体细胞融合,导致基因组不稳定和肿瘤起始细胞的形成[9],这也解释了在肿瘤发生早期出现染色体紊乱。事实上突变更可能发生在异常自我更新的干细胞,也可能发生在祖细胞和分化细胞[10],这可能是CSC具多重表型的原因。　　3CSC自我更新调控

7、的分子机制　　肿瘤的无节制生长与基因水平上发生的一系列改变有关,例如启动或沉默某些基因从而导致促进增殖或抑制凋亡。现在认为肿瘤不断生长的另一个重要原因是干细胞自我更新调节机制中的某些基因发生紊乱,使得肿瘤组织中那些具有自我更新能力的肿瘤细胞的数量不断增加,肿瘤组织能够不断的增大[11]。因此,对CSC自我更新机制的充分认识对于我们理解肿瘤这种疾病是至关重要的。调控正常干细胞自我更新的几个重要信号通路包括Bmi1、Notch、）和少突胶质细胞瘤(oligodendrocytoma)上有表达,在其他类型的胶质瘤上也有表达。在肿瘤衍生的祖细胞中Bm

8、i1表达水平很高,这说明Bmi1及其介导的信号通路对于GBM和GBM的干细胞自我更新调节都发挥着很重要作用[12]。　　3.2Wnt信号途径Wnt