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1、survivin与cyclin山西医科大学(JShanxiMedUni—o7堡(文章编号:1007—6611(2007)04—0355—04survivin与cyclinD1相关性研究进展张重阳综述,吕智审校(山西医科大学第二临床医学院骨肿瘤骨病科,太原030001)关键词:细胞周期;survivin;cyclinD1中图分类号:R730.2文献标识码:A现代学者认为,肿瘤的发生与细胞周期调控失常有着密切联系,细胞增殖和细胞凋亡失常是普遍存在的现象已得到共识.随着研究的深入,新近发现的凋亡抑制因子survivin和细胞周期素D1(cyclinD1)的过表达与肿瘤发生,
2、发展及预后的关系越来越成为研究的热点.本文旨在对survivin与cyclinD1相关性研究作一综述.1survivin与cyclinD1的分子结构1997年,耶鲁大学的Arnbrosini等J利用效应细胞蛋白酶受体一1(cellproteasereceptor一1,EPR一1)ccINA在人类基因组库中筛选克隆出survivin基因.该基因定位于17q25染色体,全长15kb,含4个外显子和3个内含子,编码一个由142个氨基酸组成的蛋白质,分子量大约16.2kD.survivin结构独特,仅含单一BIR(baculovirusIAPrepeat,BIR)功能区,位于
3、survivin氨基端,由大约70个氨基酸组成,Cys46一P7一Trp48三个氨基酸插入序列将其分为两半.其中对凋亡抑制有重要作用的氨基酸残基是Tm67,Pro33和Cys84,survivin通过这些氨基酸残基与easpase一3和easpase一7结合而抑制Caspases的活性.survivin羧基端不含锌指结构,代之以交织状螺旋结构(coiledcoil)--a6[2l.%长约65A(1A=100m),由40个残基组成,有11圈螺旋,靠近BIR的4圈螺旋与BIR通过氢键和疏水键连结,形成空间相对固定的稳定结构,剩下的7圈螺旋远离BIR.survivin通过a
4、螺旋与细胞分裂微管结合,抑制细胞凋亡【l,3l.1991年,Motkura等L4J在研究人甲状旁腺腺瘤时发现了cyclinD1基因,在甲状旁腺腺瘤中该基因易位插入到甲状旁腺激素基因促进子旁并伴cyclinD1蛋白过度表达,故D1又称甲状旁腺腺瘤基因(parathyroidadenomatosisgene一1,PRAD1),目前正规名称是CCND1.该基因定位于11q13染色体,全长15kb,含有5个外显子,其上游区有Spl结合位点,没有明显的TATA盒.1基因编码含?355?295个氨基酸的cyclinD1蛋白,属于核内调控蛋白,半衰期约30min,分子量为33.4k
5、D.cyclinD1蛋白第56—141位氨基酸序列为保守序列,称cy—clinbox.其主要功能是与cdk结合并激活之,如果该区域发生突变,cyclin与cdk的结合能力和激活功能同时丧失.cyclinD1蛋白N末端含有Leu—X—Cys—X—E序列,能与pRb的C末端VI袋蛋白相结合.C末端存在一个PEST序列,富含Pro,Glu,Ser,Asp,Thr残基,在蛋白质的转化降解中发挥作用.2survivin,cyclinD1与细胞周期2.1survivin与细胞周期survivin以严格的细胞周期调控方式在有丝分裂中表达.Li等J用细胞分裂阻断剂分别将Hela细胞阻
6、断在G1期,s期,62/M期,检测细胞内源性survivin表达,发现在G期细胞检测不到survivinmRNA表达;在S期细胞survivinmRNA表达增加6.2倍;在62/M期细胞survivin表达上调40倍.survivin在细胞62/M集中表达,是细胞周期G2/M期的调节基因.survivin端位启动子含有细胞周期依赖素(CDE)和细胞周期同源区域(CⅧ),这些区域与典型的62/M期特征表达基因具有一致性.因此,survivin蛋白可能具有通过阻断G1期调节蛋白,进而抑制基本启动子而保持细胞周期连续性的作用.Li等[6]提出sur—vivin蛋白,7微管蛋
7、白和P21蛋白结合成复合物,共同定位于中心粒.P21蛋白被结合在中心粒上,细胞周期的负向调节减弱,细胞分裂速度加快.有研究证实,survivin过表达会导致细胞加快向S期转换,抑制G1期静止,从而促进细胞增殖.其机制可能是细胞生长信号诱导survivin表达,而后survivin竞争性地与CDK4/p16复合物结合,把p16从复合体中游离出来,形成survivin/CDK4复合物,从而直接或间接地激活CDK2/cyclinE复合体,导致Rb蛋白磷酸化,启动细胞有丝分裂[.在有丝分裂开始时,survivin以一个特殊的,由微管动?356?山西医科大学(
