药理模拟实现限食健康优势探究进展

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1、药理模拟实现限食健康优势探究进展限食（DietaryCaloricRestriction，DR/CR），指的是每日摄食量的减少，处于低营养水平（undernutrition）而非营养不良（malnutrition）。一般认为限食的本质在于保障蛋白质和必需营养素前提下，限制热量摄入［1，2］。由限食/热量限制而产生的健康维护和促进作用，称之为限食健康优势（beneficialeffectsof7CR）。早在20世纪的前半叶就有人发现，限制鼠类的日进食量可以防治肿瘤（Moreschi,1909）和延缓衰老（McCay,1935）。随后，CR现象引起了这两个研究领域的广泛兴趣和数个研究热

2、潮。据文献报道，世界各地不同实验室用不同方式程度进行的CR延长了酵母、线虫、蜘蛛、蠕虫、鱼类、小鼠和大鼠等的平均和最高寿限，阻止和/或延迟了啮齿类实验动物的心血管疾病、肾病、各种肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病以及许多老龄相关性疾病的发生发展。美国国立老年研究所（NIA）自1987年以来对灵长类（恒河猴和松鼠猴）进行了持续CR研究，至今的结果表明，非人灵长类CR也表现出平行于鼠类和其他动物的“抗衰老”、“防疾病”的作用，包括降低血清胰岛素水平和增高敏感性；降低体温；降低胆固醇、甘油三酯、血压和血管硬化；升高HDL；减缓外周硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平的增龄相关性衰退等等，提示其对人

3、类的适用可能性［2~4］。尽管这些结果令人欢欣鼓舞，但对大多数人来说，仍然不可能在他们的整个成年时期维持30％的限食状态，即使是这种方法意味着更长时间的健康。1999年，NIA召集国家糖尿病、消化、肾脏疾病研究所成立CR临床前景研究顾问团，探讨此类研究的发展机遇，提出了“CR拟态”概念（CRmimetics）――可以部分或完全发挥CR健康优势而无需真正限制饮食。这种措施主要集中瞄准CR作用的代谢和应激反应途径，药理模拟CR作用，而无需强制限制热量摄入［5~7］。目前开展CR拟态研究的主要方向有：限制细胞水平的葡萄糖利用――2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxyglucose，2-DG

4、）、增强胰岛素功能药物――双胍类、CR抗氧化的药理模拟――抗氧化剂以及控制食欲的药物。1限制细胞水平的葡萄糖利用――饮食补充2-DG2-DG是一种葡萄糖类似物，可以限制细胞水平的葡萄糖利用，减少葡萄糖/能量流（glucose/energyflux）而无需减少实验对象的食物摄入［8］。Roth等［3］首先发现，在6个月的预初实验中，2-DG降低了啮齿类实验动物的血清胰岛素和体温，表现为部分的CR拟态。7Wan等［8］观察了年轻SD雄性大鼠摄食正常饲料补充2-DG（0.40%2-DG，2天自由摄食，1天禁食），在6个月的实验期间，采用自然状态和绑缚应激或冷水游泳应激干预。与自由摄食的大

5、鼠相比，补充2-DG的大鼠表现为显著减低了静息血压，减少应激时血压反应和加快应激后恢复；血清促肾上腺皮质素（ACTH）浓度和皮质酮浓度在非应激状态下升高；增强了葡萄糖代谢，减少了非应激状态下血糖和胰岛素浓度，但应激时血糖和胰岛素反应仍正常。因此作者认为，持续2-DG饮食补充可能减低神经内分泌的应激反应，改善大鼠心血管疾病的危险因素和应激适应。Wan等［9］还对4月龄雄性大鼠移植遥测探针，连续6周监视心率、血压、生理活动和体温。结果表明，与对照组相比，饮食补充2-DG没有减少摄食量，体重和体温得到维持；1个月后心率和血压显著减少，并维持低水平状态；血糖和胰岛素水平显著降低，并增加了血

6、浆促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质激素水平，表明这种饮食补充诱导了应激反应，降低了血压、心率和胰岛素水平，可能等同于或更优于常规运动方案的好处。Mamczarz等［10］对雄性Fischer7344大鼠采取不同的摄食法：40％CR，隔日投喂以及自由摄食对照。其中一些组食物中包含0.4%2-DG或静脉注射2-DG。结果表明,CR组比2-DG补充组更早出现D-安非它明（AMPH，可刺激多巴胺系统导致运动增加）诱导的运动增强反应；2-DG补充组的运动增强反应一直持续到恢复正常饮食1个月之后，而CR组却持续到甚至在自由摄食2个月之后。3周2-DG注射也增强了AMPH反应，但这种影响是暂时的。因

7、此认为，补充2-DG表现出同CR一致途径的激活多巴胺反应，但没有减少热量摄入。Zhu等［11］对21日龄雌性SD大鼠静注1-甲基-1-亚硝基脲50mg/kg，所有实验动物自由摄食AIN-93G饲料，其中分别包含0.00%、0.02%或0.03%（w/w）2-DG，为期5周。结果2-DG补充减少了乳腺癌的发生率和多样性，延长了荷瘤鼠的生存期（P0.05)，10％最长生存期大鼠平均寿限增加12.0%(P3CR抗氧化的药理模拟――抗氧化剂正常代谢过程中，活性氧族�（reac