丙戊酸钠对幼鼠代谢影响及肝毒性试验探析

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1、丙戊酸钠对幼鼠代谢影响及肝毒性试验探析[摘要]目的：通过观察丙戊酸钠（VPA）作用后的Wistar幼鼠的肝功能、瘦素、胰岛素的变化分析对其影响因素。方法：选用SPF级3周龄雄性Wistar大鼠36只，平均体重48g。并随机分为两组(每组23只)，空白对照组：经口灌胃等量蒸馏水；VPA组：经口灌胃VPA300mg/(kg・d)，每周2次；3个月后检测体重变化、瘦素、胰岛素、血清ALT、血清AST、血清GST、肝MDA、肝GSH以及肝GST。结果：与空白对照组比较，VPA组AST、肝GST、瘦素、胰岛素显著升高（P0.05）。结论：长期应用VPA会造成肝毒性及心血

2、管系统潜在危险。[关键词]丙戊酸钠；动物实验；毒理试验[中图分类号]R332[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2009）05（a）-０59－０2EffectsofvalproateonmetabolisminratsandlivertoxicitytestsLUOYunhao,HUANGHanhui,WANGYanli(ThethirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalCollegePharmacy，Guangzhou510150，China)[Abstract]Objective:Toinvestigate

3、theeffects5ofvalproatesodium(VPA)onhepaticinjuryandleptin,insulinviatheobservationsofbiochemicalindicatorsinimmaturerat.Methods:Sixty3-week-oldmaleWistarratswererandomlydividedintotwogroups:experimentalgroups(VPAgroup)andnegativecontrolgroup(23foreachgroup).After3months,testtheweigh

4、t,Serumleptin,Seruminsulin,SerumALT,SerumAST,SerumGST,liverMDA,SerumGSHandtheSerumGST.Results:Serumleptin,insulin,ASTandliverGSTlevelsinbothexperimentalgroups(VPAgroup)wereremarkablyhigherthantheofthenegativecontrolgroup(P0.05）。见表1。3讨论迄今为止，对于研究幼年期长期服用VPA对血清LEP、INS、ALT、AST、GST、MDA、GS

5、H、GST等多因素综合水平影响的研究不多。3.1VPA引起体重增加、瘦素水平的具体机制5本实验观察到服用VPA的幼年大鼠，均显著出现了体重增加，同时血清空腹瘦素、胰岛素水平明显高于对照组，这与以往的试验结论相一致。国外对丙戊酸钠对瘦素的影响尚存在分歧，VPA引起体重增加、瘦素水平的具体机制尚不明确，目前初步认为[2]：①VPA可与肉毒碱结合，形成VPA-肉毒碱复合体，从而降低血浆中游离的肉毒碱浓度，导致脂肪酸代谢和糖异生受损，葡萄糖消耗增加低血糖刺激下丘脑中部神经元引起摄食增加。②VPA是脂肪酸的一个分支，可与长链脂肪酸相互竞争，使血糖水平降低，从而使下丘脑糖

6、受体的刺激降低，影响中枢性饮食调节，使进食量增大。③VPA通过作用于下丘脑神经元而降低交感神经系统的活性，引起热能产生减少。上述三种机制最终都会引起脂肪沉积量增加，瘦素水平上升。因此笔者认为，血清瘦素水平的升高是肥胖的结果而不是引起肥胖的原因，此观点与国外学者一致。与瘦素一样，国外对VPA引起胰岛素水平变化的具体机制并未完全明了，非肥胖病人服用VPA后，其胰岛素水平亦高于对照组中的非肥胖病人，说明服用VPA后，肥胖病人的胰岛素水平的增高不仅仅是体重增加引起的结果。因此，本研究推测VPA引起体重增加的发病机制可能与胰岛素有关，胰岛素是引起体重增加的原因，而不是体

7、重增加后的结果。3.2GST分布5GST是一项对肝损害特异性及敏感性均较强的酶，且肝组织含量丰富，GST和ALT的共同测定对慢性肝损害的诊断价值优于ALT。本研究结果与霍晓筠等[3]的临床报道相似，由于AST主要分布在心肌，其次在肝脏、骨骼肌、肾脏等组织中，推测药物反应可能涉及到心肌、骨骼肌、肾脏等组织。本研究用药组血清ALT和GST均未见升高，提示VPA尚未对肝细胞膜造成严重的损害。3.3GSH与VPA的关系同时，本实验也观察到，VPA的作用尚未出现MDA含量的改变，但这不能否认过氧化反应在药物致肝损伤中的作用。Isojarvi等[4]研究VPA肝毒性机制时

8、提出VPA先致肝细胞GSH耗竭到一定程