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1、缺血引发脑损伤发病学机理【摘要】脑缺血疾病是目前严重危害人类健康的主要疾病之一，具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点。所以日益受到政府和学界的重视。脑缺血后可以引起一系列病理生理和生化方面的改变，目前公认的脑缺血损伤机制包括：兴奋性损害、Ca2+超载、自由基及脂质过氧化、线粒体功能障碍、NO、细胞因子、立早基因和热休克蛋白表达紊乱、细胞凋亡等。�【关键词】脑缺血;损伤机制�【Abstract】Cerebrovasculardiseasehasbeenoneofthemostcuriousdiseasesthatthreatenthehealthofhumanbeings,wh
2、ichcausehighmorbidity,mutilationanddeath.Therefore,thegovernmentandthegroupofmedicalsciencespendmoreandmoreconcentrationonit.Alotofpathophysiologyandbiologicalchangeswillexistwhenthecerebralischemiahappen.ItthinkthatthemechanismofinjuryofcerebralischemiaincludeCa2+overload,freeradical,NO,cel
3、lapotasisi,cytokinesandsoon.�
19【Keywords】Cerebralischemia;Mechanismofinjury血管的阻塞或者是冠脉血流的停止会引起大脑缺血。正常的大脑血流量是50ml/100g脑组织/min，当大脑血流量每分钟降至16~20ml/100g时，大脑的原有功能就会丧失。当大脑血流量每分钟降至10~12ml/100g时，离子泵的功能就会丧失并由此导致离子稳态的破坏。而当大脑血流量每分钟<10ml/100g时，就会引发细胞死亡。缺血区域根据血流量降低的不同可分为缺血中心区和缺血半影区。缺血中心区域内的神经元在极短的时间内就会发生
4、坏死，而缺血半影区内的神经元在得到及时的血流恢复供应后功能可以恢复。�再灌可以恢复血流，然而再灌本身由于嗜中性粒细胞的流入和活性氧的突发性增加也会带来进一步的损伤。能量的不足也会使线粒体功能丧失，导致不能及时处理过量的活性氧。高水平的活性氧会激活一系列的细胞死亡途径，并且通过氧化途径直接破坏细胞内的蛋白质和DNA。再灌同时会带入血液中的其他成分，包括粒性白细胞，它可导致局部的炎性反应而产生更多的活性氧。血清和血清蛋白进入大脑，引发水肿。当血脑屏障遭到破坏时，通常就会引发出血。�缺血性发作发病机理包括多种复杂的机制。本文旨在概括目前已经明确的概念和途径。1细胞内的Ca2+和兴奋性
5、毒性与局部缺血性损伤的关系19�缺血导致的能量缺乏,会引起脑内Ca2+的蓄积。缺血也会引起兴奋性氨基酸的蓄积和释放(例如谷氨酸和天冬氨酸),它们会影响细胞内的Ca2+和Na+，导致细胞的死亡。缺血导致的钙毒性还会引起细胞骨架的破坏,基因表达的改变,脂肪的降解,活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的生成[1]。1．1细胞内钙蓄积缺血时,细胞液的钙浓度会增加1000倍。细胞内钙的增加通过几种途径。其一ATP的不足和细胞膜的去极化会引起电压依赖性钙通道的开放和Na+-Ca2+交换的逆转。其二缺血会引起过多的谷氨酸释放,激活受体,开放相应的通道而引起钙的内流。其三细胞内大约有50%的钙存
6、于线粒体内,当酸中毒和能量衰竭时,这些钙就会释放出来。其四缺血引起的磷脂酶C激活会使内质网中的钙释放到细胞液中。1．2兴奋性氨基酸中枢神经系统的神经细胞含有高浓度的兴奋性氨基酸。兴奋性氨基酸受体可以分为亲代谢型和亲离子型。亲离子型受体包括NMDA受体,AMPA受体和红藻氨酸受体，它们在神经元的兴奋性毒性中起重要作用。亲代谢型受体和G蛋白耦连,包含一个家族的受体亚型。�19NMDA受体有几种亚型,其中包括NR1和NR2。NR1增强神经毒性,研究表明NR1敲除的小鼠可以抵抗谷氨酸引起的兴奋性毒性，用反义寡(脱氧)核苷酸处理以抵抗NR1受体复合物的小鼠在实验性中风中的梗死面积会小很多
7、[2]。酪氨酸磷酸化的NR2已经被证明对缺血具有耐受性[3]。NMDA受体激活还能使鹰架蛋白突触后密度95(PSD95)复原，PSD95可以将NMDA受体和nNOS耦联在一起[4]，催化NO的生成。阻断NMDA受体和PSD95的相互作用可以减小缺血损伤面积并加快神经功能的恢复，但是不会阻断突触传递或钙内流。nNOS在一定的条件下加快神经细胞的死亡，缺乏nNOS的小鼠和野生型小鼠相比较在缺血时梗死面积要小很多[5]。然而这种作用具有性别差异性，nNOS对于雌性小鼠有神经保护作用[6]。�AMP
