子宫内膜乳头状浆液性腺癌的研究进展

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1、子宫内膜乳头状浆液性腺癌的研究进展【摘要】子宫内膜乳头状浆液性腺癌(UPSC)是子宫内膜癌的一种特殊类型，具有独特的生物学行为，恶性程度高，治疗困难，预后差。其临床诊断率低，发病机制尚不清，治疗方案仍在探索之中。目前对于子宫内膜腺体异型增生(EmGD)是UPSC的癌前病变有了相关认识，这对今后早期诊断和防治该疾病起到一定的指导作用。此外，随着研究的深入，越来越多的分子标记将逐渐被人们所认识，分子靶向治疗也将为UPSC的治疗带来希望。现将有关UPSC的病因及病理，分子标记及相关治疗等作一综述。【关键词】UPSC;病因;前驱病变;分子标记;靶向治疗　子宫内膜乳头状浆液性腺癌(

2、uterinepapillayserouscarcinoma,UPSC)是子宫内膜癌的一种特殊病理类型，其发病率占子宫内膜癌的1%～10%[1，2]，发病年龄在65～72岁。在子宫内膜癌的分类中，UPSC不表达雌、孕激素受体(ER,PR),常发生于萎缩或静止的内膜，组织学上UPSC与透明细胞癌等均属于Ⅱ型癌。其恶性程度高，高度侵袭性，早期易发生宫外转移，以腹膜扩散最高。由于本病临床上难于收集病例，对此研究不够充分，近年来国内外主要从前驱病变、病因、病理、分子学标记及其基因表达，综合治疗及预后等方面着手展开相关研究[3]。　　1病因及高危因素　　有不少认为肥胖、糖尿病、高血

3、压、不孕不育、绝经迟缓等因素均为雌激素依赖性内膜癌的高危因素，有报道[4]48%的子宫内膜样腺癌患者合并肥胖、糖尿病、高血压，60%有绝经延迟，15%～20%有不育史。他们认为UPSC与普通子宫内膜样癌不同，大多数患者的ER、PR为阴性，是非雌激素依赖性内膜癌，其发病与不孕、肥胖、糖尿病及外源性雌激素无明显相关性。　　但此观点引起争议，Kato报道30例UPSC病例中，30%合并高血压，13%伴有糖尿病，20%有吸烟史，20%是肥胖患者。Goff等报告的36例患者，39%患高血压，27%有吸烟史，11%有糖尿病，5%为肥胖者，约17%有激素替代治疗史。此外，UPSC患者中

4、有个人或家族乳腺癌史分别为12.4%～25%和16%～44%。Bironshental[5]和Lave等[6]发现UPSC患者，32%有个人乳腺癌史，23%有家族乳腺癌史。所以可以认为乳腺癌可能是UPSC的高危因素。　　近期研究发现，S100A4去甲基化在UPSC形成中起着重要的作用，用RT-PCR方法检测到UPSC的S100A4的mRNA水平升高。在UPSC患者DNA中可以检测到BRCA2和BRCA1的基因突变，突变率达27%[7]。　　此外，BancherTodesca等认为雌激素驱动慢通道引发子宫内膜样腺癌，内膜癌基因的双重模式引起的P53驱动的快通道引发UPSC。

5、　　2前驱病变　　2.1子宫内膜腺体异型增生(EmGD)有相关文献报道，浆液性子宫内膜上皮内癌(SEIC)在形态学上等同于浸润性UPSC的高度恶性肿瘤细胞取代良性内膜表面上皮或腺体，从而被称为“假定前驱病变”。但由于其没有肌层和间质侵犯却在早期就有宫外扩散的症候，这种完全的恶性生物学行为不同于其他部位的上皮内癌或者原位癌。SEIC不是真正意义上的前驱病变。　　目前，在LiangSX等[8]研究中，子宫内膜腺体异型增生(EmGD)可能是UPSC发生的前驱病变。EmGD与UPSC无直接的形态过渡，病灶多为灶状，其细胞学非典型性不明显，EmGD与UPSC具有杂合性缺失。　　2.

6、2EmGD的诊断患者的年龄一般大于55岁，多见于绝经期妇女;EmGD细胞学异型性程度尚不到SEIC，但比伴或不伴化生改变的良性静止腺体异型性大。EmGD显示P53免疫染色阳性，介于UPSC和SEIC之间，Ki指数评分4～6分以上;光镜下EmGD细胞核呈圆形或椭圆形，比良性静止期内膜核增大2～3倍，质深，空泡状，核仁不明显，细胞极性紊乱。EmGD可出现于内膜表面上皮或内膜腺体，可表现为内膜息肉，非内膜息肉样，一般发生于萎缩内膜，或轻度增生期内膜，但极少伴内膜具有非典型特征的良性病变，如出血和修复性上皮以及息肉化生等。　　3分子标记　　3.1CA125以CA125≤35ku/

7、L为正常参考值。临床上常以CA125作为评价UPSC治疗反应及肿瘤进展的标记物，对术前了解有无宫外转移，判断预后及肿瘤有无复发均有参考价值。　　3.2人组织激肽释放酶-10(hunankallilrein-10，hk-10)Santin[9]研究表明，在UPSC细胞组与卵巢乳头状浆液性癌(OPSC)组中hk-10水平明显高于非癌组，且在子宫内膜腺癌细胞中未见hk-10分泌。预测hk-10可能是OPSC新的分子诊断标记物之一。　　3.3C-erbB2和HER-2蛋白C-erbB2扩增参与子宫内膜癌的发生，其蛋白HER-2表达与子