三氧化二砷抗胃癌探究进展

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1、三氧化二砷抗胃癌探究进展摘要：砷剂是众所周知的一类致癌源，能诱发多种癌症，但它的衍生物三氧化二砷却是一种有潜力的抗癌物，三氧化二砷俗称砒霜，是传统中药毒药，能有效地用来治疗急性早幼粒白血病（APL）以及其他肿瘤。但由于毒性较大，限制了它的广泛应用。近几年来，As2O3在治疗实体瘤尤其是胃癌方面的研究也越来越多，本文结合国内外相关文献就As2O3治疗胃癌的实验和临床进展做一综述。关键词：三氧化二砷抗癌胃癌As2O3【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1008-1879(2012)0

2、7-0040-011体外实验不同的肿瘤细胞对As2O3的敏感性不同，有研究者曾用As2O3处理六种癌细胞，分别是MGC-803，HICMCF-7,HeLa,BEL-7402和A549细胞，结果发现As2O3不同程度地抑制它们的生长并诱导凋亡，提示As2O3可能是一种潜在的抗胃癌药物。近来研究发现As2O3对多种类型的胃癌细胞株均有抑制生长增殖以及诱导凋亡作用。Shao6QS[2]用1,5,10mmol的As2O3处理MKN45细胞，克隆形成抑制率分别达到了38.5%，99.

3、1%和99.5%。研究表明As2O3对人胃癌细胞系BGC-823同样呈生长抑制和凋亡诱导作用，并呈时间和剂量依赖性。在微缺氧状态下，As2O3抑制人胃癌细胞SGC7901生长，诱导其凋亡。2体内实验邬德东用人胃癌细胞SGC7901细胞皮下注射于裸鼠，建立裸癌移植瘤模型，腹腔注射给药不同浓度的As2O3，用药10天后低高2个实验组瘤块的平均体积均显著小于对照组(P<0.05),且高剂量组瘤块平均体积显著小于低剂量组(P<0.05)；抑瘤率分别达29.08%和52.17%。该实验表明As2O

4、3单剂能显著抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生长。3抗胃癌作用机制的研究3.1细胞毒作用与活性氧的关系。As2O3对靶细胞的细胞毒作用与细胞内氧自由基的产生密切相关。张敬东用MTT法检测As2O3对胃癌MGC803、BGC823和SGC7901细胞的细胞毒作用；应用流式细胞仪检测未用药及As2O3作用后3种细胞系的ROS水平。结果不同浓度的As2O3呈时间、浓度依赖性抑制胃癌MGC803、BGC823和SGC7901细胞的增殖。5μmol/LAs2O3作用24h后，MGC803和BGC82

5、3细胞的ROS峰值水平分别为100.8±3.8和103.5±2.3，与用药前比较均显著升高(P<0.001,P<0.01)。3.2与凋亡相关基因作用。诱导肿瘤细胞发生凋亡可能是其抗胃癌的主要作用机制之一。Shao6QS应用显微镜和流式细胞仪观察As2O3对人胃癌细胞株MKN45的作用时发现，As2O3作用于肿瘤细胞后可看到细胞体积缩小，染色质固缩成斑块状，呈半月形紧贴于核膜周边，核碎裂，凋亡小体形成，均为典型的细胞凋亡形态学改变并且还发现As2O3诱导MKN45细胞凋亡作用呈时间依赖性。通过

6、研究均证实As2O3对胃癌细胞有促凋亡作用，但在作用机理、药物敏感浓度等方面存在不少差异，有待于进一步研究验证。3.3诱导线粒体跨膜电位(△ψm)下降。细胞△ψm是构成线粒体电化学梯度的主要部分，常态的△ψm是维持线粒体正常功能必不可少的。实验表明，As2O3，能诱导△ψm下降，激活Caspase级联反应，引起Caspase-9活性增高，最终导致细胞凋亡。3.4影响细胞内Ca2+浓度。有研究表明，As2O3影响肿瘤细胞内Ca2+稳定态，诱导肿瘤细胞内Ca2+浓度持续升高。另

7、有实验表明，As2O3在诱导MGC-803,HIC,MCF-7,HeLa,BEL-7402andA549cells细胞凋亡过程中，肿瘤细胞对三氧化二砷的敏感性与细胞内ca2+浓度升高程度密切相关。3.56对端粒酶的影响。端粒酶是迄今发现的一个最为广谱和特异的肿瘤标志物,与细胞衰老、永生化和肿瘤的发生、发展有密切关系。梅树江等在体外用As203作用人胃癌BGC823后，发现不同As2O3浓度、不同时间作用的四组胃癌细胞的端粒酶活性值与对照组比较明显降低(P<0.05)。并且5μmol/LAs2O

8、3分别作用胃癌细胞株24、48h后hTERT基因的转录表达仅为对照组的28.2%和10.3%，说明As2O3对端粒酶逆转录酶基因的转录具有明显抑制作用(P<0.05)。张扬等研究发现As2O3通过下调TRF2蛋白表达、上调TRF1蛋白表达改变端粒稳定性状态及使染色体端-端融合，从而诱导MGC803细胞凋亡。提示As2O3是一优良的端粒酶抑制剂，有一定的抗胃癌前景。3.6对肿瘤血管生成的影响。近年来已发现As2O3对肿瘤血管