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1、HER2基因及乳腺癌关系探究进展【摘要】近年来,肿瘤生物标志物(TM)广泛地被用于恶性肿瘤的诊断､预后､治疗及对疗效的判断等方面｡在乳腺癌相关的TM中,目前研究得最多的是HER2,它与乳腺癌的转移预后都有密切关系,同时在乳腺癌的分子靶向治疗和术后新辅助治疗方面也有很大的应用前景｡�【关键词】人表皮生长因子受体-2;乳腺癌乳腺癌是一类疾病而不是一种疾病,它的发生涉及细胞凋亡与增殖失衡､细胞的分化紊乱､癌基因与抑癌基因的功能失调以及相关信号传导系统等多种生命活动的异常｡H
2、ER2作为与乳腺癌的转移预后有密切关系的癌基因,已成为目前的研究热点之一,本文就HER2与乳腺癌的各个方面的关系作综述如下:1HER2基因的概要�1.1HER2基因的发现､结构､功能1987年,Slamon等[1]在一项189名人乳腺癌的研究中,首次报道了原癌基因HER2在乳腺癌癌细胞中的表达,指出HER2基因在乳腺癌的生物学行为和发病机制中有重要作用｡HER2也称为c-erB2或HER2,由922个腺嘌呤､1382个胞嘧啶､18346个鸟嘌呤和880个胸腺嘧啶组成｡原癌基因HER
3、2(即Erb-B2)位于染色体17q21,编码185kDa具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体｡由胞外结构域(ECD)､跨膜结构域和细胞内结构域(ICD)三部分组成,胞外结构域主要是由2个配体结合域(RLD)与2个富含半胱氨酸区构成[2]｡HER2单体无活性,必须形成二聚体才能产生活化信号｡HER2异质二聚体大大减弱了EGFR与cab1的偶联,减少了EGFR在细胞内吞过程中的降解,促进EGFR循环回到细胞膜,使EGFR在细胞膜过度表达,加速了细胞的增殖,导致肿瘤形成和增长加快[3]｡�1.2HE
4、R2的生物学特性HER2通过多种细胞内分子参与信号转导,其主要下游物质包括丝裂原活化蛋白(MAP)激酶､PI3激酶､C-src､Shc及Grb2等;HER2介导的胞内信号途径主要包括促丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径､磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)及丝-苏氨酸激酶(AKT)途径｡HER2介导的另一信号途径为在细胞存活中发挥重要作用的PI-3K/AKT途径｡HER2过表达可激活AKT及核因子-кB(NF-кB),持续活化的AKT和NF-кB能导致抗凋亡级联反应,使癌细胞产生对TN
5、F-α的抗性,降低宿主对肿瘤的防御能力[4]｡�2HER2的检测方法�
8目前检测HER2基因的方法包括:免疫组织化学(IHC)法检测HER2蛋白过表达､荧光原位杂交(FISH)法检测HER2基因拷贝数､酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清HER2ECD或肿瘤组织P185｡ELISA法是唯一可实时检测HER2状态的方法,也是手术后检测HER2变化的唯一可行的方法[5]｡目前病理常规工作中最实用的方法是IHC和FISH｡IHC较FISH节约成本､简单易行,但容易受到组
6、织处理方法､固定时间等影响,其结果判断和解释存在较大的变异,而FISH具有高度的重复性和可靠性[6]｡目前HER2的检测策略是通过IHC进行初筛,结果为弱阳性(++)者再做FISH加以确认,此检测策略已在英国获得推荐[7]｡但目前尚没有一种方法可作为评估HER2的标准方法而被普遍接受｡�3HER2基因与乳腺癌诊断､转移的关系�8有报告显示乳腺癌患者唾液中HER2含量较正常人高10倍以上,有望用于早期乳腺癌的筛选性诊断｡Mclntyre等[8]检测了40名正常女性,20名口服避孕药对
7、照者的唾液,也发现HER2､CA15-3水平无明显差异,不受体内雌激素增高影响｡其结果为检测乳腺癌提供了基础｡Streckfus等[9]的研究发现,检测唾液中的可溶性HER2的稳定性､敏感性､特异性均提示其可作为乳腺癌早期检测的方法｡有研究发现,HER2的高表达可提高乳腺癌细胞的转移潜能,表现出较多的侵袭性临床病理特征[10]｡在(20～30)%的侵袭性乳腺癌患者中HER2有扩增,HER2蛋白质的高表达出现在乳腺癌发生的早期阶段[11],腋淋巴结阴性的乳腺癌组织里HE
8、R2既没有
