关于天然药物活性成分结构修饰与改造的研究探讨论文

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1、关于天然药物活性成分结构修饰与改造的研究探讨论文刘耀武，栗进才，夏成凯【摘要】从天然药物中分离出的化学成分有成千上万种，但能开发成新药的成分却寥寥无几。大部分天然药物成分不能开发成新药的主要原因要么是毒性太大，要么是活性不够高或者生物利用度不高，若以这些天然药物活性成分为先导化合物通过结构修饰来提高活性、降低毒性并改善生物利用度，就有可能开发成新药。因此建立在已知天然活性成分上的药物结构修饰将成为新药研发中新的研究热点。【关键词】天然药物结构修饰改造天然药物活性成分的结构修饰与改造是建立在药物化学结构修饰基础上的一门学科，结构修饰是基于药

2、物原有的基本化学母核结构.freelptothecaacuminataDee.中分离得到的吡咯、喹啉生物碱，进入临床后，喜树碱在治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应。结合喜树碱的结构，合成9二甲胺甲基10羟基喜树碱，它是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，在降低药物毒副作用方面成功的典型例子。鬼臼毒素［9］及其衍生物抗肿瘤作用显著，但是同样存在毒性大、疗效低的问题，国内外合成了大量具抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物。结合鬼臼毒素及其衍生物药理活性和应用、结构改造和构效关系、生药分

3、布、生物合成以及利用生物技术生产鬼臼类木脂素的研究，正成为当前研究的热点。1.5提高药物的稳定性有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不理想，原因之一是这些药物对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口服，吸收性也改善。1.6改善药物的溶解性能药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位

4、，并形成一定的浓度。而对于一些水不溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。例如双氢青蒿素（Dihydroaitemisinin）的抗疟活性强于青蒿素（Artemisinin），但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯（Artesunate），利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾［9］。丹酚酸［10］(salvianolicacid)又称丹参酸

5、，系丹参的水溶性有效成分，属酚酸类化合物，其水溶性相对较差一直是没有解决的问题，采用药物化学原理对其引进些亲水性基团将是我们以后在研究中进行考虑的思路之一。1.7消除不适宜的制剂性质药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。2我国天然药物活性成分结构修饰与改造的现状从中草药研究开发新药是一条多快好省的道路。我国药学工作者早在20世纪的30年代，对天然药物麻黄和延胡索进行了化学研究，分离出麻黄素(ephedrine)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine)，是至今临床仍在使用的平喘药和镇痛药。据报道，迄今我国先后对四百

6、余种天然药物材做了研究，对其中二百多种天然药物和天然药物进行了比较全面系统的化学研究，筛选出了八百余个生物活性成分，寻找出不少常用著名天然药物的药效成分，从中开发出单体新药数十种。例如，从中医药古方验方出发开发出抗疟药青蒿素和治疗白血病药异靛甲。青蒿素是从青蒿中提取分离的具有过氧化结构的倍半萜类化合物。该化合物虽具有抗疟活性，但由于在水和油中的溶解度不好而影响疗效。于是对该化合物进行结构修饰，将分子中的羰基还原成羟基，再制成水溶性的青蒿琥珀单酯钠和油溶性的蒿甲醚。这两个衍生物具有速效、低毒、生物利用度高、便于临床应用的特点，已工业化生产多

7、年。异靛甲［11］是从靛玉红结构优化产生的化合物，而靛玉红同则是从青黛中分离的有效成分，青黛是经临床和药理证明的治疗慢性粒细胞白细病“当归芦荟丸”的有效单位药。异靛甲的疗效更高，毒性更小。又如，从中医治疗原则出发开发成功心脑血管药川芎嗪和丹参酮ⅡA磺酯钠。这两个化合物分别来自“冠心二号方”中的单味药川芎和丹参，前者是一种生物碱四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine)，后者是一种二萜醌类化合物。此外，从民族药出发开发成功的有：从毛冬青中提取的防治心脑血管病的毛冬青甲素(ilexoninA)；从满山红和江剪刀草提取的祛痰、镇咳药杜

8、鹃素(farrerol)和焊菜素(rorifon)；从我国特有的茄科植物山莨菪中提取的抗胆碱药山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)；从草棉、树棉中提取的男用避孕药棉