脑肠轴的神经调节及治疗

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脑一肠轴的神经调节及治疗南京中医药大学附属第三医院倪敏丁曙晴丁义江【摘要】脑一肠轴整合了大脑与胃肠道间的联2．神经调节机制系，代表的是双向的反射回路。脑一肠轴调节过程2．1CNS中枢调节的紊乱产生了以胃肠道动力改变和疼痛为主症的大脑的各级中枢和脊髓接受体内、外环境传功能性消化道疾病。本文总结了脑肠轴的结构和人的信息，经整合后由自主神经和神经内分泌系统病理生理学方面的知识并解释了目前神经调节治将调控信息传递到胃肠道内在的神经丛(肌间或疗是怎样改变脑肠轴相关的胃肠道紊乱状态。并粘膜下神经丛)，亦或直接作用于胃肠道平滑肌细以此为靶点探讨神经调节介入治疗功能性肠病的胞。大量研究已显示精神心理因素与肠道动力失临床研究前景。调和内脏敏感机制密切联系．行为和认知可以通【关键词】神经调节；脑肠轴；功能性胃肠病过间接复杂的通路影响肠活动：焦虑和抑郁可以加重肠易激综合征(IBS)、非溃疡性消化不良或慢1．概述性便秘【2】。而生物反馈治疗和行为放松疗法可以改功能性胃肠病是一组以慢性便秘，腹泻，腹痛善这些症状【¨】。和腹胀等肠道症状为临床表现。而缺乏严重解剖近年来，随着脑影像技术的发展，人们采用结构或代谢异常的综合症的总称。胃肠道活动通mRI和PET对脑肠轴进行研究。研究结果显示过各处的传出和传人通路与大脑皮质活动相关并IBS患者与健康者比较，直肠球囊反复扩张诱发疼受到神经调节。这种双向性的脑一肠作用的异常痛刺激时丘脑、岛叶及杏仁核信号更强闭。另一研将引起这类疾病的发生。近年来随着神经胃肠病究中反流性食管炎(GERD)和健康受试者相比，食学发展及脑影像技术的应用．逐步揭示了脑肠相管粘膜酸刺激后激活的大脑区域相同．但患者组互作用的机理，解释了其对肠道肌电兴奋、舒缩功血流波峰提前出现，大脑信号更强161。这可能是粘能的影响及对动力障碍、疼痛的调节机理。这类疾膜被酸损伤后神经剥脱，更快激活大脑活动，而更病主要包括功能性便秘，肠易激综合征(IBS)，反快激活的大脑活动可以理解为GERD特定脑区域流性食管炎(GERD)，慢性腹痛等。的致敏作用。众多研究证实．酸暴露与直肠扩张诱神经系统对胃肠运动的调控通过3个层次来发疼痛刺激激活的脑区域很相似，这些说明存在实现：第1层次是中枢神经系统(CNS)，第2层次一个共同的整合内脏痛觉的大脑基质，与这类疾是自主神经系统(ANS)，第3层次是肠神经系统病的发生紧密相关。(ENS)。这种在不同层次将胃肠道与中枢神经系统2．2ANS自主神经调节联系起来的神经一内分泌网络称为脑一肠轴。理自主神经系统是中枢神经系统与肠神经系统解了不同水平脑肠轴神经调控过程，可以解释脊的桥梁，主要由交感神经和副交感神经完成。副交髓刺激(SCS)和骶神经刺激(SNS)等神经调节治疗感神经节前纤维接收食管至近端结肠的信息，远的作用．也增加了发现新的治疗方法的机会。端结肠和直肠的副交感神经是由骶神经的S2一S4 发出并终止于背侧角。它们的初级神经元的神经性的依赖于氢离子浓度而产生应答的传人神经末末梢终止于肠壁，细胞体位于脊髓后根神经节。这梢，其IPANs位于肌问神经丛。最近的一项研究揭些传人神经元也是伤害性刺激感受器，参与感受示化学感受器神经末梢水平的调节异常可能是产痛觉。许多神经元包含有降钙素基因相关肽，另一生功能性消化不良的关键因素。Schwartz研究【13J发些含有SP。这些神经递质在内脏痛及内脏感觉过现功能性消化不良患者与正常受试者相比酸进入敏中发挥重要作用。胃窦与肠蠕动慢，高敏症状如恶心是密切相关的。迷走神经在支配胃肠运动中也发挥重要作由以上研究我们似乎可以把质子泵一抑制剂抑制用，可以增加胃肠的蠕动，促进腺体的分泌，同时对胃酸分泌的药理作用理解为神经调节的结果，因肠道粘膜的屏障作用和粘膜病变形成都有影响。为这些药物可以影响神经末梢水平感觉信息传人迷走神经和骨盆神经是非常重要的神经调节干预中枢从而影响肠道动力。的部位．如药物难治性的消化道溃疡可以手术切3．神经调节治疗进展断远侧迷走神经来治疗。近来许多研究采用电刺神经调节作用主要通过外周药理学靶向性作激外周神经或背侧脊柱来改善大便失禁用。严重难用或者电刺激神经系统不同水平或者直接刺激肠治性便秘【81，肠易激综合征[91的症状。由此可知任何道肌层从而改变胃肠道状态。采用电刺激方法，其水平神经通路的调节治疗都可能影响临床结果。效率与所采用的物理参数：振幅，频率及电极的位2．3ENS局部调节置有关。各种类型的神经调节介入治疗临床上已肠神经系统(ENS)，是指胃肠道中存在一个从逐渐应用。一级感觉神经元、中间神经元到支配胃肠效应的许多研究把电极植入体内神经纤维从而进行运动神经元组成的神经系统。ENS内在的初级传骶神经刺激(SNS)，用于慢性便秘和肛门失禁的治入神经元(intrinsicprimaryafferentneurons，IPANs)疗[8，14—16]。在一个研究中【17]电刺激S2引起了能感受各种刺激，直接收集特定信息如化学的，机所有结肠推进式蠕动的显著增加(P<0．01)，而电械的，热量的和疼痛等刺激并转化为电位。其中，刺激S3逆向的蠕动显著增加(P<0．03)。患者的排而化学敏感和牵张敏感的机械感受器在具有“储便频率和轻泻药使用的统计结果表明使用SNS能存库”作用的胃肠道特别重要，对粘膜机械敏感的够改善难治性便秘的症状。即使刺激S2和S3根IPANs主要位于粘膜下肌层，肠壁的压力和扩张部，在近端结肠也都能观测到结肠蠕动的改善，而程度激活受体进而改变肠道动力和分泌活性．再不仅仅在远端(该区域是骶副交感神经分布区通过整合下丘脑的信息影响了饥饿、胀满感的感域)。研究者解释了由于直肠一结肠反射的存在，可知。大量研究陋11证明对管腔扩张的超敏反应很可以在刺激直肠的同时诱导临近结肠的活动。某研能是因为机械敏感器在肠自主神经水平异常引起究【14】虽然有价值的结果很少．显示刺激8位患者中的。Gebhart和Colltl4】发现小鼠内脏机械感受器只有2位在临床上有所改善，但参与这些研究的香草素1(TRPVl)和酸离子通道受体3在结肠扩大多数患者患有慢传输性便秘．但是另一研究[61在张诱导超敏反应过程中起着重要作用。激活机械盆底失弛缓便秘患者中发现症状有改善。SNS对感受器受体的不同亚型可以引出胃肠道特殊的感脊髓损伤后排便障碍患者的乙状结肠，直肠，肛周知觉。低阈值的机械刺激感受器可能与非疼痛感括约肌活动也有所增加【181。但是以上研究中安慰作知觉(如发胀)的传导有关，而高阈值的机械刺激用并没有被完全排除．他们不是盲法．随机的实感受器可能与急剧的．局部的疼痛感知觉的传导验。上面所提到的通过SNS神经调节产生的作用相关1121。还不尽如人意，还需要进一步的研究。总之，SNS化学敏感性在小肠中非常重要，小肠有特异对顽固性便秘患者的治疗是有效的，可以延迟结 肠造口术，降低了激进的外科手术伴随症状的发第二体觉区时改善了慢性胰腺炎导致的慢性内脏病率。痛㈣。这种方法应用于功能性胃肠病还需要更多的SNS也是治疗由脊髓外伤或其他情况如多发实验和临床研究。性硬化症．硬皮病所导致的肛门失禁的有效方法。神经调节介入治疗可以在脑肠轴的任何水平在一项研究中f19】，短暂刺激的应答筛选后，对一组作用．影响神经活动．从而试图恢复该系统的平患者进行永久性的SNS。5位患者中的4位反应良衡。神经调节可以通过影响受体活性或者电刺激好并且SNS被使用了。在这组选择的患者中，失禁神经，改变粘膜兴奋性。采用植入性装置进行电刺的发生被减少到0。另外一组各种原因导致的女性激的这种神经调节虽然还没得到广泛应用但是临大便失禁患者在植入持久性电极以后，随访16个床研究显示这些方法有很大的应用前景。月症状均显著改善[151。当然这些都是小样本报告，还需要大样本的研究进一步证实。参考文献对肠易激综合征，内脏痛综合征，慢性腹痛等[1]TalleyNJ，HoweHS，PoultonR·Theirritablebowel疼痛相关的综合症．各种神经调节介入治疗的效syndromeandpsychi——atticdisordersinthecommunty：istherealink[1l?AmJgastroenterol，2001，96(4)：1072率都已有报道。Greenwood—VanMeerveldt20l发现采[2]HermingsenP，ZimmermannT，SattelH．Medically用50Hz和0．2mS脉冲宽单相直流电在T12／L1水unexplainedphysicalsymptoms，anxiety，anddepression：a平对正常大鼠进行脊髓刺激(SCS)可以降低对结meta—analyticreview．PsychosomMed2003；65(4)：528—533．肠60mmHg压力扩张的痛觉阈值，即使植入的[3]LacknerJM，eta1．CognitivetherapyforirritableSCS系统被关闭以后，延迟作用仍然能持续70—90bowelsyndromeisassociatedwithreducedlimbicactivity，GI分钟。类似的研究，研究者用三硝基苯磺酸[21】致敏symptoms，andanxiety．BehavResTher2006；44(5)：621了大鼠的结肠粘膜。然后在脊柱水平进行电刺激638．也观察到腹部收缩次数降低。疼痛症状减轻。SCS[4]LacknerJM，etal，Howdoescognitivebehaviorther-可能在中枢水平抑制了由于实验性酸刺激或扩张apyforirritablebowelsyndromework?Amediationalanalysis性疼痛所诱导的神经过度兴奋，也可能是抑制了ofarandomizedclinicaltrial。Gastroenterology2007；133(2)：433—444．交感神经的活性，进而降低皮质层疼痛觉的感知。[5]GamanA，KuoB，AreviewofCNSactivationpat-SCS还被成功地用于家族性地中海热(FMF)相关ternsfromflVlRIstudiesinIBSpatientsversushealthycon—的腹痛吲。在FMF的两个病例中，在T8一T9水平trois．Gastroenterology2007；32(4supplement21：A一602．植入一个单极刺激器能够在3个月和6个月显著[6]KernM，eta1．Characterizationofthecerebralcortical改善疼痛症状，但是在第一个患者随访12月后发representationofheartburninGERDpatients．AmJPhysiol现SCS的这种作用降低了。回顾以上这些结果，直GastrointestLiverPhysiol2004；286(1)：G174—181．接脊髓刺激的临床应用前景是广阔的，但还需要[7]GanioE，eta1．Sacralnewestimulationfortreatment更多的临床研究评估offecalincontinence：anovelapproachforintractablefecalin-FGID的脑一肠轴发病机制的研究，有利于开continence．DisColonRectum2001；44(5)：619—629．discus-拓靶向性的治疗，开发其它神经调节介入治疗。例sion629-631如经颅磁刺激治疗(TMS)，采用外部磁场进行外【8]KenefickNJ，eta1．Permanentsacralnervestimulationfortreatmentofidiopathicconstipation．BrJSurg2002；89(7)：部调节从而在皮质水平上发生作用。Hamdyl23Ji正明882—888．采用TMS刺激舌咽运动神经皮质可以增加皮质【9]MousadD．Spinalcordstimulationreversespainand兴奋性从而影响下游的咽的运动。TMS改善了不diarrhealepisodesofimtablebowelsyndrome：acasereport．同状态(中风，神经痛)的疼痛症状，当TMS刺激Neuromodulation2004；7(2)：82—88． 【10]BouinM，eta1．RectaldistentiontestinginpatientsNeuroscience．2003：131．withirritablebowelsyndrome：sensitivity，specificity，andpre—[18]Varmajs，eta1．Differentialeffectsofsacralanteriordicfivevaluesofpainsensorythresholds．Gastroenterologyrootstimulationonanalsphincterandcolorectalmotilityin2002；122(7)：1771—1777．spinallyinjuredman．BrJSurg1986；73(6)：478—482．[11]MertzH，eta1．Alteredrectalperceptionisabiologi—【19]KenefickNJ，eta1．Sacralnervestimulationforfaecalcalmarkerofpatientswithirritablebowelsyndrome．Gas—incontinenceduetosystemicsclerosis．Gut2002；51(6)：881—troenterology1995；109(1)：40—52．883．[12]CerveroF，JanigW．Visceralnociceptors：anew【20]Greenwood—VanMeerveldB，eta1．Attenuationbyworldorder?TrendsNeurosci1992；15(10)：374—378．spinalcordstimulationofanociceptivereflexgeneratedby【13]SchwartzMP，SamsomM，Smouthj．Chemospecificcolorectaldistentioninaratmodel．AutonNeurosci2003；104alterationsinduodenalperceptionandmotorresponsein(1)：17—24．【functionaldyspepsia．AmJGastroenterol2001；96(9)：2596—【21]Greenwood—VanMeerveldB，eta1．Spinalcord2602．stimulationattenuatesvisceromotorreflexesinaratmodelof【14]MaloufAj，eta1．shorc—termeffectsofsacralnervepost——inflammatorycolonichypersensitivity．AutonNeuroscistimulationforidiopathicslowtransitconstipation．WorldJ2005；122(12)：69—76．Surg2002；26(2)：166—170．【22]KapurS，MutagiH，RaphaelJ．Spinalcordstimula-【15]MaloufAj，eta1．Permanentsacralnervestimulationtionforreliefofabdominalpainintwopatientswithfamilialforfecalincontinence．AnnSurg2000；232(1)：143—148．Mediterraneanfever．BrJAnaesth2006；97(6)：866—868．[16]DinningPG，eta1．SacralnervestimulationinduceS【23]GowD，eta1．Characterisingthecentralmechanismspan——colonicpropagatingpressurewavesandincreasesdefeca-ofsensorymodulationinhumanswallowingmotorcortex．tionfrequencyinpatientswithslow—transitconsdpation．Col—ClinNeurophysiol2004；115(10)：2382—2390．orectalDis2007；9(2)：123—132．【24]FregniF，eta1．Treatmentofchronicvisceralpain[17]FeltenD，JozefowiczR．Netter’SAdasofHuman、^，ithbrainstimulation．AnnNeurol2005；58(6)：971—972．