ich生物技术生物药品的质量要求

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1、周海钧中国药品生物制品检定所（杭州，06.11.29）ICH生物技术/生物药品的质量要求基因工程药物的质量控制基因工程产品的质量控制与传统生产方法所得产品有本质的差别。可能会含有用传统生产方法不可能存在的有害杂质。例如在细菌中表达的产品可能有内毒素、致敏原，在动物细胞中表达的产品可能有ＤＮＡ杂质和病毒。基因工程产品审评的要点(1)化学物理鉴定的一致性(2)污染物限度控制的重要性（热原、病毒、宿主细胞DNA）(3)全过程控制质量的必要性(4)效价测定的重要性(5)标准化的趋势动物的种族特异性IFNIL-4,IL-9IL-3,IL-5,GM-CSFI

2、L-1,IL-2,IL-6,IL-8FGF-B,TNF,G-CSF,EPO,t-PA>╳╳Source:Sundwalletal.1990不同类别产品药理毒理测试项目不同类别产品药理毒理测试项目m原则上必须做。可能必要的。如产品与人体蛋白结构不同，则必须做。可能必要的。如有合理理由，可省略。X可能不必要的。Ia蛋白相同，生理剂量。Ib蛋白相同，高剂量。II蛋白与人体接近。III蛋白与人体相差较多。I*人型。II*非人型。III*与药结合型。基因工程药物的评价要从以下三方面:（1）起始材料的评价，包括宿主细胞及用于生产的基因的来源、性质和序列的

3、基础资料。（2）制造过程的评价。（3）最终产品的评价。ICH对生物技术/生物制品质量要求的文件ICH对生物技术/生物制品的质量要求，除了应符合ICH有关文件外，在质量部分，重点提出了６个文件：ICHQ5A、Q5B、Q5C、Q5D、Q5E和Q6B。ICH对生物技术/生物制品质量要求的文件病毒安全性评价(Q5A）细胞的表达构建体分析（Q5B）生物制品稳定性试验（Q5C）细胞基质的来源和鉴定（Q5D）生产工艺改变产品的可比性（Q5E）标准规格(Q6B)病毒安全性评价(Q5A)要对细胞基质原材料进行全面定性和筛查，以明确存在哪些病毒污染物。通过确定污染物

4、的人向性，对危险程度做出评价。制定测试外源病毒的计划。为获得最佳病毒清除效果，对病毒清除或灭活研究应进行仔细设计，在同一生产过程中使用不同的病毒灭活或消除方法.认证和评价病毒灭活和消除的方法。去除或灭活病毒安全性指南(Q5A)病毒去除或灭活的验证研究主要是用于评价在生产过程中去除或灭活病毒的能力（种类及滴度）由于用的模型病毒不会与实际污染病毒相同，因此要根据生产品种和知识加以判断。研究的模型病毒要有针对性病毒污染可来自起始材料，亦可能来自工艺过程。去除或灭活病毒安全性指南(Q5A)评价灭活或去除病毒的能力，应考虑滴度降低灭活的速度，灭活曲线形状方

5、法耐用性，即条件改变后的适用性对不同种类病毒的可选择性去除或灭活病毒安全性指南(Q5A)病毒去除与病毒灭活不同如用层析去除(remove)病毒，则流速和柱孔径是重要可变因素。如用缓冲液灭活(inactivation)病毒，则温度和PH是重要因素。从统计角度看，病毒污染试验有一定的局限性，主要取决于样品数量，应用统计算出最大应用测试样品数。生产工艺全过程要严格执行GMP，以免去除病毒或灭活病毒后，生产过程再污染。细胞的表达构建体分析（Q5B）1.表达构建体为含有重组蛋白编码序列的表达载体。表达构建体分析的目的是确保产品的正确编码序列被导入到宿主细胞

6、，并从培养到生产结束保持不变，以保证终产品的质量和一致性。2.在活细胞中产生的重组蛋白，其基因序列可能发生突变而改变蛋白质的性质，从而对病人产生潜在的副作用。蛋白质分析方法有时不能检测到所有重组蛋白编码序列突变造成的蛋白质结构变化，核酸分析可用于验证表达构建体的编码序列和物理状态。因次，用核酸分析和蛋白质分析才能保证最终产品的氨基酸序列。3.用以制备主细胞库（MCB）的表达构建体和细胞克隆对于目的基因：弄清来源，克隆经过对于表达载体：提供表达载体名称、结构和遗传特性，说明载体组成各部分的来源和功能，如复制子和启动子来源，抗生素抗性标志物，构建中所

7、用位点的酶切图谱对于宿主细胞：要提供细胞株名称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。细胞的表达构建体分析（Q5B）4.细胞库系统细胞库是装有均一细胞成分并在规定条件下储存的安瓿集合，每个安瓿含有等份的单批细胞。主细胞库(MCB)通常来自选定的含有表达构建体的细胞克隆。工作细胞库（WCB）是通过扩增一个或多个MCB的安瓿制得。重组蛋白的生产应建立在良好的主细胞库和工作细胞库基础上。应详尽表述：细胞库的生产过程以及其储存条件。对细胞库的表型和基因型的标记进行鉴定，证明重组蛋白的表达或表达构建体的存在。采用限制性内切酶图谱或其它适宜的技术分析表

8、达构建体的拷贝数、插入或缺失情况以及整合位点的数目。细胞的表达构建体分析（Q5B）生物技术/生物制品稳定性试验（Q5C）1.ICH制定的