如何实现高效、准确、快捷地测定大批量溶出度样品

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1、如何实现高效、准确、快捷地测定大批量溶出度样品谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203邮箱：xiemufeng@sina.com摘要：固体制剂的多条溶出曲线测定愈发受到关注。如何实现高效、准确、快捷地测定大批量溶出度样品开始困扰分析人员，尤其是在保证测定数据介于允许误差范围的前提下，如何实现事半功倍、而非事倍功半的测定技巧上，本文提出了许多建设性意见，供试验者参考。关键词：溶出度；高效准确；大批量样品目前，测定固体制剂的多条溶出曲线愈发受到关注[谢沐风.改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平.中国医药工业杂志2005,7(36),447~451,谢

2、沐风.溶出度研究系列（一）.中国药品标准，2005,6(6):42~46.,谢沐风.溶出度研究系列（二）.中国药品标准，2006,1(7):48~51.]，其在制剂工艺研发、处方筛选、仿制药生物等效性试验的预评价，以及同一品种不同来源产品间内在品质的差异评估等方面，已逐渐发挥出举足轻重的作用[谢沐风、张启明等.国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质的情况简介.中国药事，2008,3(22):257-261.,张启明、谢沐风等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量中国医药工业杂志，2009,12(40):946-950]；由此引发的如何高效、准确、快捷地测定大批量溶出度

3、样品开始困扰分析人员；尤其是在保证测定数据介于允许误差范围的前提下，如何实现事半功倍、而非事倍功半的测定技巧上，本人基于多年工作经验进行了梳理与归纳，撷取以下思路与观点供试验者参考。1.对于片剂/桨板法的测定采用错时投样对于片剂/桨板法、为使手动取样时不至“手忙脚乱”，采取间隔固定时间（如30秒）的投样方式，这样便可做到平行操作、从容不迫了。2.手动抽取样品建议采用“1个滤头/1个取样针筒方式”进行多样品抽取。在规定的第一取样时间点前1分钟，抽取第1杯中样品10~20ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁缓慢注回，待设定时间到、再抽取所需体积（如HPLC法、1~2ml即可）过

4、滤，取滤液即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。至于对样品间污染的担忧，由于针筒内残余量很少，故误差完全可忽略。此处强烈建议：不要采用“分别滤头/分别针筒方式”，既浪费人力和物力，又会给试验带来较大误差。3.尽可能采用HPLC测定法现今，由于国产辅料质量参差不齐，在紫外处有吸收的品种较多，尤薄膜衣/肠溶衣/糖衣/胶囊壳更甚，导致紫外法测定时、经常会出现溶出度均值高出含量10%~50%的情况。同时，由于原研参比制剂辅料一般无法获得，故辅料对测定结果的干扰更将无法评价[谢沐风.溶出度测定中应注意的若干问题.中国医药工业杂志，2006,12(37):859-862]。综上所述、强烈

5、建议采用HPLC测定法。因为绝大部分辅料皆属惰性、在反相色谱柱上不会出峰，即便出峰保留时间也较短，故皆不会干扰主成分测定。4再者、由于HPLC法线性范围宽，样品均可直接进样测定，且随着自动进样设备的普及，省略掉紫外测定吸收度值需在0.20~0.80、样品必须经稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。现今，某些厂商的自动溶出仪收集器已可直接接收于液相小瓶内，且由于附带了加垫片的盖儿，可防止采集过程中瓶内液体的挥发，方便易行、快捷便利。如采用紫外法测定，为尽可能排除干扰，强烈建议采用双波长相减法（最大吸收波长与远端无吸收波长）。但如样品是手动操作测定，这将极其繁琐。现今的市售光纤溶出仪，采用

6、了“予以校正的紫外法”；该法在可保证排除辅料干扰的前提下，还是非常值得肯定与推荐的；毕竟快速、便捷地测得一条完整曲线对于指示药品内在品质具有更加深远的意义和实用价值。1.如何提高HPLC法测定效能1.1样品处理由于HPLC法测定需样品量少，每一时间点的取样量1~2ml即可，因此、对于小规格制剂（不超过10mg），建议样品溶液经手动取出后无需过滤，直接置于液相小瓶中、放置0.5小时即可进样测定。因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，也不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱（5-10μm粒径的色谱柱完全没问题）。这样，还可省略去溶出量累积计算

7、的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到“一举多得、事半功倍”之效！该法尤适用于采用自动取样装置时、管路与滤膜有吸附样品；此类多为小规格/难溶制剂，主成分皆进行了微粉化处理，比表面能较大，故易出现该情形。1.2采用短分析柱现今，市售有2~5cm长、粒径5~10μm的短分析柱、可大大缩短分析时间，还极大地节约了试剂用量、降低检测成本。1.3调节流动相、缩短保留时间为加快测定，完全可将已验证、并确定的流动相中有机相比例提高。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，