慢性粒细胞白血病急变相关基因研究进展论文

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1、慢性粒细胞白血病急变相关基因研究进展论文关键词：慢性粒细胞白血病(CML)cML急变基因慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病。根据其临床进展，可分为慢性期(CP)，加速期(AP)和急变期(BC)。加速期和急变期表现为分化受阻，不受髓细胞生成调节因子的调节。研究CML急变的分子机制一直成为国内外的研究热点。近年来，许多临床和实验观察都显示CML急变时涉及到许多基因的改变，现将研究现状综述如下。1BCR-ABL基因与CML急变早在1960年No-BCR(也称为次要断裂点丛集区)，可形成较小的BCR-ABL融合基因，产生相对分子质量为190×103的融

2、合蛋白质。与p210相比，p190有更强的酪氨酸蛋白酶活性和转化潜能。不少研究表明，p190仅出现在急性白血病细胞中，部分CML患者从慢性期向急变期转化与产生p210向产生p190转化有关［4］。BCR断裂点还位于u-BCR(见图1)，产生e19a2BCR-ABL融合基因，产生相对分子质量为230×103的融合蛋白质。与p210和p190相比，p230多见于慢性中性粒细胞白血病(CML-N)，其临床病程经过良好，不易发生急变［5］。近来，有些学者还注意到BCR-ABL基因表达水平与CML急变有关。CML患者从慢性期发展到急变期，往往伴随着BCR-ABLmRNA水平的明显升高，BC

3、R-ABL基因的表达状况和CML细胞的成熟度呈负相关，而且这一分子生物学改变可发生于细胞形态学变化之前［6，7］。进一步研究表明：BCR-ABL是一种抑制凋亡的基因，能通过抑制细胞凋亡，而使细胞数量增加［8］，基因组的内在不稳定性也随之增加，这样细胞就容易发生第2次突变，从而使CML向急性期发展。BCR-ABL基因转录增加的原因仍不太清楚，有人认为是与干扰素(IFN)对该基因表达的下调作用减弱有关，亦有人推测它与CML急变相对不成熟的单个核细胞所占的比例升高有关［6，7］。在CML急变中，Ph染色体除经典的t(9;22)外，还可出现其他多种形式的变异易位和复杂易位，它和CML急变

4、的关系目前仍限于临床病例报道，尚缺少深入的发病机制研究。2其他癌基因与CML急变所有编码生长因子，生长因子受体，第二信使以及调节基因转录的基因都有潜在的成为癌基因的可能。癌基因质和量的改变，可导致肿瘤的发生。在CML的病情发展中，也有该因素的参与。除了ABL癌基因外，还涉及到其他癌基因的改变。2.1生长因子基因与CML急变：sis基因的蛋白产物是PDGF(血小板衍生生长因子)，包括A链和B链形成的异二聚体和同二聚体。巨核细胞、巨噬细胞及其他一些细胞和组织都可合成PDGF。PDGF是有效的有丝分裂原和趋化。CML加速期和急变期，PDGF表达量可明显增加，使骨髓原始纤维细胞生长失控，

5、最后导致骨髓纤维化［9］。2.2生长因子受体基因与CML急变：粒系集落刺激因子受体基因(G-CSFR基因)，其产物是调节粒系增殖和分化的重要功能物质，许多研究资料证实，在AML中存在着G-CSFR基因的突变，进一步的研究显示，CML急变过程中，亦可伴有该基因突变的发生［10］。2.3Ras基因与CML急变：Ras基因的蛋白产物p21是一种膜结合G蛋白，介导许多信号传导途径。近年来，也有不少学者研究了Ras基因与CML急变的关系。在慢性期和急变期，Ras基因的突变率分别为3.6%和15.6%，伴有Ras基因突变的患者容易进入急变期［11］。还有资料显示，异常的Ras基因可诱导白血病

6、细胞分泌PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)，该蛋白质与CML急变时出现的高血钙有关［12］。Ras基因突变对于包括CML在内的慢性骨髓增殖性疾病的病程发展均有影响，但也有学者提出异议［13］。2.4转录因子基因与CML急变：2.4.1c-myc基因与CML急变：c-myc基因定位于8q24，编码一个结合蛋白p62。c-myc基因表达对细胞的生长调控有两方面作用。一方面参与细胞增殖、分化和细胞周期的调节，另一方面亦能启动凋亡程序。CML急变时，c-myc表达常明显增加，提示它可能也参与CML急变的发生和发展。可能c-myc基因通过抑制粒系分化，增加细胞增殖潜能，同时通过与bcl-2

7、基因的协同作用抑制凋亡，从而促进CML向急变期发展［14］。2.4.2AML1-EVI1融合基因与CML急变：CML急变时，80%的患者可出现附加染色体异常。虽然在3q26区域染色体异常在CML急变时不常见，但inv(3)(q21;q26),t(3;3)(q21;q26),尤其是t(3;21)(q26;q22)，往往标志着疾病向巨核细胞急变发展。t(3;21)(q26;q22)的结果，产生AML1-EVI1融合基因，编码相对分子质量为180×103的融合蛋白，其氨基端为50%的A