近10年来国内外mica移植免疫反应研究综述

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1、近10年来国内外MICA移植免疫反应研究综述　　MICA（MajorhistopatibilityplexclassⅠrelatedchainA）是人类主要组织相容复合体（MHC）Ⅰ类相关基因A编码的多态性细胞膜糖蛋白分子。MICA基因位于人类第六号染色体MHC基因复合体Ⅰ类区域，包含长而紧密开放的阅读框，编码MI-CA分子.该基因由6个外显子组成。分别编码L-信号肽，胞膜外α1、α2和α3结构域，跨膜区（TM）和胞浆尾。其分子结构与MHCⅠ类分子很相似，不同之处在于MICA分子不与β2微球

2、蛋白结合，也不提呈抗原肽[2].然而，MICA蛋白分子能够与自然杀伤（NK）细胞表面的活化性受体NKG2D结合[3],激活NK细胞对靶细胞的杀伤功能。MICA分子主要表达在人体的成纤维细胞，血管内皮细胞和上皮细胞等。由于MICA基因在人群中存在多态性，Zou等人在Stasnty教授实验室对MICA在器官移植免疫反应的作用方面进行了系统的研究，发现了人体抗MICA移植抗原的抗体[2-4].最早评估MI-CA抗体与肾移植免疫排斥的相关性[5],即移植前预存MICA抗体的病人组在接受肾移植术后一年的移植物存活率比没有预存MICA抗体的病人组显

3、著性下降（P<0.001）[4].MICA多态性抗原具有与HLA抗原一样的特性，而且在器官移植的病人中发现了抗供者MICA抗原特异性抗体（DSA）[6].由于正常淋巴细胞表面缺乏MICA基因表达产物，目前临床上设计的以供者T和B淋巴细胞和受者血清进行的器官移植前交叉配型实验尚无法检测到这种抗体的存在。因此，被MICA抗原致敏的病人对移植物排斥可能处于高风险的状态。目前临床组织相容性配型实验室利用MICA虚拟配型方法可以排除这种风险。本文将对近10多年来国内外对MICA在移植免疫反应研究中的进展进行简要的综述。　　1MICA表达在人

4、体血管内皮细胞表面MICA抗原表达于内皮细胞，而外周血淋巴细胞表面则没有表达[2].我们和其他人观察到从人脐静脉新分离的内皮细胞膜上有MICA抗原表达[7,8].我们从分离的脐静脉内皮细胞中检测到MICA的mRNA和蛋白质的表达[9].用抗MICA特异性单克隆抗体（6B3）对细胞膜蛋白MICA分子进行检测，但其荧光强度不如用ICA分子在细胞膜的表达量是有限的。　　另外，MICA表达在成纤维细胞、角质细胞和上皮细胞，而在正常的CD4+、CD8+T淋巴细胞和CD19+B淋巴细胞膜上则没有表达。MICA分子在肿瘤细胞和被感染细胞可能作为一个刺

5、激标志物表达上调[10].多种细胞膜上的MICA表达也不能被IFN-γ刺激而出现上调，但有学者研究发现MICA可以在含有植物凝集素（PHA）培养基中T细胞上诱导表达[2].　　2MICA的多态性，等位基因分型和移植供-受者的MICA错配　　目前已经发现了100种MICA等位基因,人群中MICA等位基因的种类及MICA等位基因频率之多足以使我们考虑到MICA在器官或者干细胞移植中的免疫作用。HLA-Ⅰ类分子多变区主要集中在抗原肽结合槽的位置，是由HLA-I类基因外显子2编码的.而表达MICA可变区的基因多态性位点分散在外显子2

6、和3之间，甚至在外显子4也存在多态性。这些多态性形成了MICA两大抗原组群。由于MICA基因具有多态性，供受者之间MI-CA等位基因发生错配在当前的器官移植中是较为常见的。以受体针对供体的免疫排斥方向来计算，我们对107例肾移植供受者进行了MICA分型，仅有29.9%（32/107）的病例无MICA等位基因错配，出现一个MICA等位基因错配的有44.9%（48/107）.出现两个MICA等位基因错配的有25.2%（27/107）.即有70%的移植病例存在MICA等位基因错配。而在无血缘关系的造血干细胞移植中，由于执行严格的HLA-A、B

7、、C、DR和DQ等位基因10/10相配的标准和MICA与HLA基因的连锁，在这些病例中出现MICA等位基因错配仅占10%以内（表1）.　　MICA多态性的另一个特征是由外显子5编码的MICA分子的跨膜区的多态性[8].有些基因有相同的胞外区，仅仅跨膜区不同。如果不对TM进行分型，MICA分型结果就会出现很多模棱两可的情况。经过对MICA基因分型和TM序列比对分析，我们将DNA测序技术与计算机处理相结合，开发出了一套仅用SBT一种方法就能进行完全高分辨的MICA基因分型计算法，为MICA基因分型提供了一种实用和经济的方法。这种对MICA等

8、位基因分型高分辨率的方法，在我们的日常工作中得到应用[2,11].　　311种MICA常见的等位基因编码可溶性重组蛋白的制备　　MICA抗原是一种表达于人体内皮细胞、上皮细胞和纤维细胞表面的多态性糖蛋白，临