谷氨酸nmda受体与学习记忆的关系论文

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1、谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系论文【关键词】NMDA;LTP;学习与记忆人与哺乳动物都有随着年龄的增长出现学习与记忆衰退的现象。脑血管性疾病是引发学习记忆障碍的原因之一，并以缺血性脑血管病居于首位。N甲基D天门冬氨酸(NMDA)参与了学习记忆障碍的发病过程，在发病的众多环节中起关键性的作用。学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性〔1〕，后者的理想模型是高频刺激引起的长时程增强效应(LTP)，而NMDA在LTP的形成过程中起重要的调控作用〔2〕。1NMDA受体的组成与功能海马结构中的神经元突触存

2、在大量的NMDA受体。NMDA受体属于电压、配体双重门控离子通道。目前已经发现了7种NMDA受体的亚单元，即NR1、NR2A～D、NR3A和NR3B等。NMDA受体的亚单位常以受体复合物的形式存在〔3〕，其中NR1是受体复合物的功能亚单元，是必需组分〔4〕.freelentbindingprotein,CREB)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和有丝分裂原活化蛋白激活(MAPK)发生磷酸化〔17〕，这些物质的磷酸化增强了学习与记忆的功能。2学习记忆的生理基础2.1LTP的发现及概念1973年

3、,Bliss和Lomo发现了LTP现象，首次为人类展示了中枢神经系统内与记忆过程具有高度相似性的突触功能的改变，两者的一系列研究发现强直刺激后突触效能增加，主要表现在群体峰电位幅值增加，潜伏期缩短，以及群体兴奋性突触后电位幅值和斜率增大，他们把这一现象称为LTP〔18〕。根据LTP的持续时间将其分为早时相LTP(ELTP)和晚时相LTP(LLTP),前者持续1～3h，不需要合成蛋白〔19〕;后者可持续24h以上，需要合成新的蛋白〔20〕。2.2LTP的特征LTP有三个基本特征：①协同性:诱导LTP需

4、要很多纤维同时被激活;②联合性:有关纤维和突触后神经元需要以联合的形式一起活动;③特异性:所诱导的LTP对被激活的通路是特异的，在其他通路上不产生LTP。大量的证据表明，突触传递过程中产生的LTP是记忆形成与维持的重要组成部分〔21～23〕。2.3LTP产生机制LTP是突触可塑性的一种模式，NMDA受体与递质结合后，导致细胞内级联反应，触发神经元内一系列生化反应，最终改变突触后膜的性质，建立LTP。LTP一般分为诱导与表达两个阶段〔24〕，LTP的诱导以突触后膜成分变化为主，主要包括：①突触后膜去极化;

5、②NMDA受体的激活;③Ca2+内流;其表达则是由突触前膜和突触后膜共同参与的过程，主要包括：①突触前膜递质释放增加;②突触后膜受体与递质作用效应增强;③突触形态学变化使突触的整合效应增强;④逆行信使向突触前释放。NMDA受体在LTP的诱导中起重要作用〔25〕,Ca2+内流造成突触前递质释放增加，激活突触后膜的NMDA受体,使兴奋性突触后电流(EPSC)增加，激活α氨基3羟基5甲基4异唑丙酸(AMPA)的表达〔26〕，用荧光免疫法可观察到突触后致密区上AMPA受体以及突触数量的增加。弱刺激

6、引发的ELTP促进了突触前谷氨酸(Glu)释放，增加了突触后AMPA受体通道开启、Na+内流以及突触后膜去极化。同时,活化的CaMKⅡ使AMPA受体代谢型谷氨酸受体(metalropicglutamatereceptor，GluR)磷酸化，增加了单个受体通道的电导，提高了传递效率。强直刺激诱导的LLTP，除了突触效率长时程增强外，还激活了细胞核内基因转录和蛋白质合成，使LTP得以长时间维持，保证记忆长期贮存或记忆巩固。强直刺激造成很强的突触后膜去极化，同时活化了NMDA受体，造成Ca2+内流，激活了

7、通道附近以及与通道结合的一些激酶如CaMKⅡ、细胞外信号调节激酶(ERK)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)等，通过各种信号转导途径引发一系列的可塑性变化，如突触后致密区AMPA受体的磷酸化修饰，AMPA受体从质膜下的受体库向突触后致密区滑动使受体数量增加同，AMPA受体迁入仅含NMDA受体的静息突触，使之变为功能性突触〔27〕，树突棘形态变化，激活细胞核内基因表达以及新突触产生〔28〕。内流Ca2+与结合在NMDA受体通道上的钙调蛋白(CaM)结合(Ca2+/CaM)，并与CaMKⅡ形成复合

8、物使之激活。CaMKⅡ迁移到PSD与NMDA受体的NR2B亚单位结合，使AMPA受体GluR1磷酸化，导致受体通道的电导增加。Ca2+/CaM还激活腺苷环化酶(AC)使PKA活化，造成GluR1磷酸化，增加通道开启的可能性，同时促进GluR4亚单位插入突触中，增加传递效率。在活性突触中维持LLTP需要可塑性相关的可塑性因子，亦称标识它能使活性增强的突触捕获维持LTP所需的各种组分。LLTP期间在突触中能专一地激活标识的产生，它可能是某些