新型抗炎介质maresins的生物效应研究

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1、新型抗炎介质Maresins的生物效应研究　　炎症是机体组织维持内环境平衡，对各种感染、损伤因子的防御反应，但过度的炎症或不能尽快消退的炎症导致多种疾病的发生、发展。多年来，人们对炎症发生、发展的细胞分子机制有了较深入的研究。最近研究表明，炎症的消退不是被动的炎症反应的终止，而是一个复杂的主动程序化过程。由内源性脂质调控介质控制炎症反应的及时消退是防止炎症反应过度的关键环节。这些介质统称为促炎症消退介质(specializedproresolvinglipidmediators，SPMS)，包括脂氧素、消退素、保护素、maresins。maresins是在炎症消退阶段由内源性二十二碳六

2、烯酸(docosahexenoicacid，DHA)通过脂加氧酶等氧化途径合成的一类含14S-二羟基的分子，具有共轭的三烯双键和强大的抗炎、促炎症消退活性。现就maresins在多种组织器官炎症中生物效应及机制的最新研究进展予以综述。　　1Maresins的生物合成　　1.1Maresins的合成与分类　　maresins的生物合成源于体内的ω-3必需脂肪酸DHA。这种必需脂肪酸基本不能由人体自身合成，必须从富含DHA的食物，如深海鱼油中摄取或由其他必需脂肪酸，如亚油酸部分地合成[4]。目前发现的maresins主要包括3种，即maresin1、maresin2、mares

3、in-LS，而maresin-LS又可分为maresin-L1和maresin-L2。它们分别在炎症消退阶段由内源性DHA通过脂加氧酶、可溶性环氧化物水解酶和细胞色素P450等一系列酶促反应合成的一类含多羟和多不饱和共轭双键分子，其碳链长度均为22C，包含6个双键，并根据其羟基的位置及构象、双键位置及构象的不同，命名不同。　　1.2Maresins的结构与关键酶内源性　　ω-3必需脂肪酸DHA通过活化的巨噬细胞中12-脂加氧酶氧化后产生14-过氧化氢基二十二碳六烯酸，生成13S，14S-环氧化物中间体，这个环氧化物在15-脂加氧酶氧化下可转化成maresin1，若在可溶性环

4、氧化物水解酶作用下则生成maresin2，其完整的立体结构分别为7R，14S-二羟-4Z，8E，10E，12Z，16Z，19Z-二十二碳六烯酸(maresin1)和13R，14S-二羟-4Z，7Z，9E，11E，16Z，19Z-二十二碳六烯酸(maresin2)。maresin-LS为maresin的结构类似物，也是由内源性DHA在炎症消退阶段产生，主要由人血单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及血小板等通过12-脂氧合酶和细胞色素P450酶促反应转化而来，其结构为14S/R，22-二羟-4Z，7Z，10Z，12E，16Z，19Z-二十二碳六烯酸，可分maresin-L1(14S，22-di

5、HDHA)和maresin-L2(14R，22-diHDHA)。　　活化巨噬细胞中12-脂加氧酶不仅在主要S构型的14碳位置氧化DHA而且在转换14-氧化氢基4Z，7Z，10Z，12E，16Z，19Z二十二碳六烯至13S，14S环氧化物中间体过程中显示环加氧酶活性，表现为甲醇捕获。13S，14S环氧化物中间体是maresin1和maresin2合成的中间产物，12-脂加氧酶也催化白三烯A4(leukotrieneA4，LTA4)生成脂氧素，而这种酶容易受到环氧化物抑制，如LTA4或13S，14S环氧化物中间体。有趣的是13S，14S-环氧化物中间体只能在12-脂加氧酶转换花生四烯酸(二

6、十碳四烯酸)中起抑制作用，而在DHA的转换中却不起作用，由此表明13S，14S-环氧化物中间体可在maresin合成途径和增强炎症消退上施加一个正反馈作用。另外，在人单核细胞向巨噬细胞不同分化(M0、M1和M2)的过程中，12-脂加氧酶的信使RNA表达水平保持不变。研究证明，maresin2的合成还涉及可溶性环氧化物水解酶，哺乳动物可溶性环氧化物水解酶蛋白，其活性存在于单核细胞和巨噬细胞，哺乳动物可溶性环氧化物水解酶是催化环氧化物的一大类水解酶，包括环氧二十碳三酸、LTA4等。但目前与maresins发挥作用的受体及其作用机制尚不明确。　　2Maresins的生物学效应　　2.1Mar

7、esin1的生物学效应及机制炎症反应是宿主重要防御机制之一，慢性炎症或过度炎症反应可导致全身各系统严重的急性或慢性疾病，如肺部疾病(肺炎、哮喘、急性肺损伤)、炎症性肠病、血管炎性疾病、腹膜炎、糖尿病等。而炎症消退是一个主动过程，炎症的及时消退是防止炎症过强及走向慢性化的关键环节。因此，调控炎症消退的内源性介质成为新的研究热点。maresin1可通过限制中性粒细胞浸润、增强巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞及坏死细胞、下调促炎介质生成、抑制核因子&kap