脑低氧预适应及其机制的论文

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1、脑低氧预适应及其机制的论文作者：林毅勇邵福源[关键词]低氧预适应；脑缺氧；脑保护摘要预先反复短暂低氧预适应可使脑组织产生低氧适应，可使其在后续的长时间缺氧中得到保护。脑低氧预适应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性保护现象。目前对脑低氧预适应的机制尚未最后阐明，文章对脑低氧预适应现象及其可能机制的研究进展进行了综述。低氧预适应(hypoxicpreconditioning)是指1次或多次短暂、非致死性低氧刺激后，机体获得的对更严重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。预适应是机体抗缺氧或缺血的一种内源性保护现象，它不仅

2、存在于多种动物的心脏，而且也存在于肝、肾和脑等多种组织、器官和细胞中[1，2]。目前关于脑低氧预适应现象及其机制的报道较少，深入研究脑低氧预适应机制并探讨其临床应用价值，对治疗脑血管病很有意义。1脑低氧预适应现象1986年schurr等[3]就发现大鼠海马脑片低氧5min后，其诱发电活动在随后长期低氧作用后仍能恢复，而对照组则不能。rising等[4]事先给小鼠经90、120和150s3次低氧(4.5%o2)预处理后，在致死量低氧作用下的存活时间由对照的(108±4)s延长到(403±42)s。.va

3、nnucci等[5]在37℃下低氧(8%o2)预处理出生6d的大鼠2.5h，24h后结扎单侧颈总动脉并且低氧(8%o2)处理2.5h，在出生第30天经神经病理分析发现，低氧预适应组的14只大鼠中仅6只出现囊状梗死，而未预适应组的13只大鼠都出现了梗死。2脑低氧预适应的可能机制2.1低氧诱导因子-1低氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefactor-1，hif-1)是一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，是由氧调节亚单位hif-1α和结构亚单位hif-1β组成的异二聚体，具

4、有dna结合活性。hif-1对低氧诱导基因，如促红细胞生成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。bergeron等[6]通过对新生大鼠脑低氧(8%o2)预处理3h发现，低氧预处理可明显提高hif-1α和hif-1β的表达水平。大鼠腹腔内注射hif-1诱导剂氯化钴(cocl2，60mg/kg)和去铁铵(desferrioxamine，dfx，200mg/kg)后1~3h，hif-1α和hif-1β蛋白水平都升高。大鼠经cocl2和dfx预处理24h后缺血缺氧可分别较对照组发挥75%和56%的脑保

5、护作用。原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120min后，hif-1dna结合活性增高，而预先剥夺糖氧60min，48h后再剥夺糖氧90min，hif-1的结合活性反而降低[7]。以上这些研究表明，hif-1参与了脑低氧预适应的形成。2.2一氧化氮一氧化氮(no)参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递，是一种重要的信使物质。no是由l-精氨酸经一氧化氮合酶(nos)催化生成的。nos同工酶分为神经元型nos(nnos)、诱导型nos(inos)和内皮细胞型nos(enos)3

6、种，其中nnos和enos的活性受钙离子调节，合称为结构型nos(constitutivenos，os)。gidday等[8]低氧(8%o2)预处理新生6d大鼠3h发现，这种处理可完全抵抗24h后的缺血缺氧性损害。如在新生6d大鼠脑低氧预处理前0.5h腹腔注射非选择性nos抑制剂左旋硝基精氨酸(2mg/kg)，给药后0.5~3.5h即可使os的活性抑制67%~81%，完全阻断了低氧预适应的保护作用。但是，如果低氧预处理(本身可降低os活性58%~81%)前腹腔内注射选择性nnos抑制剂7-硝基吲唑(40m

7、g/kg)，则不能影响低氧预适应引起的脑保护作用，这与给予inos抑制剂氨基胍(400mg/kg)的结果相一致。以上结果表明，no对低氧耐受的诱导起重要作用。但是，有学者对nnos和inos是否参与了低氧预适应却提出了质疑，认为只有enos产生的no介导了预适应的保护效应。2.3腺苷腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。腺苷a1受体激动剂可以缩小梗死体积，减慢缺血早期的能量代谢，并有利于缺氧预适应后突触功能的恢复[9]，而腺苷受体拮抗剂则可以阻止预适应的形成。zhang等[10]分别

8、采用酶学方法和放射性配体结合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷a1受体，发现经4次低氧预处理组海马腺苷含量明显高于正常对照组和只用1次低氧预处理组，而腺苷a1受体密度低于正常对照组，与仅用1次低氧预处理组的相同；4次低氧预处理组海马、脑桥、延髓等脑区腺苷a1受体的亲和力高于正常对照组，表明低氧预处理可以阻止一些脑区内的腺苷a1受体密度的进一步下降，使腺苷a1受体的亲和力升高。上述结果提示，低氧预适应可使海马腺苷浓度升高，并通过a