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1、中性粒细胞在结核病免疫领域中的相关研究综述 结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,Mtb)感染引起的以呼吸系统感染为主的慢性感染性疾病。由于结核病导致的组织损伤主要由机体的免疫系统介导,而且在结核病患者体内往往存在Th1型免疫应答受抑,Th2型免疫应答水平异常升高的现象,结核病也被认为是一种免疫紊乱性疾病,机体免疫应答的方向和水平在很大程度上决定着结核病的发展与转归。长期以来,人们围绕结核病免疫相关的T淋巴细胞(尤其是CD4+的Th1细胞)、巨噬细胞和树突状细胞(dendriticcel
2、ls,DC)进行了大量研究,并取得了一些可喜的进展。目前,为多数研究者肯定的观点认为,Th1型免疫应答在结核病的适应性免疫应答中起关键作用,是介导结核病保护性免疫的主要群体;巨噬细胞作为机体抗Mtb感染的主要免疫效应细胞,在结核病的保护性免疫应答中也发挥有重要的作用。但是,对于参与结核病免疫的另一个重要的细胞群体,也是Mtb感染后最先由外周血迁移至感染病灶的细胞中性粒细胞即多形核中性粒细胞(polymorphnuclearneutrophils,PMN)的研究却明显滞后。庆幸的是,近年来PMN在结核病免疫中的作用受到越来越多的
3、关注,相关的研究也取得了较大进展。现就近年来PMN在结核病免疫领域中的相关研究进展进行综述。 1、Mtb感染过程中PMN的变化及功能 很早就有研究发现,Mtb感染后PMN会迅速从外周血迁移至Mtb感染的局部。研究显示,无论Mtb是经血液还是呼吸道途径感染人体,PMN均会很快趋化至感染部位(一般在感染后的1~3h内到达感染部位,并在12~24h时达到峰值)。PMN到达感染部位后会很快活化并吞噬Mtb。由于PMN本身是机体主要的免疫效应细胞之一,研究者推测PMN可能对于Mtb感染的早期控制有重要作用。Yang等的研究也证实PM
4、N能在Mtb感染早期迅速吞噬并杀死Mtb,从而促进Mtb的清除。但同时也陆续有研究提示,PMN可能参与了结核病导致的组织免疫损伤和Mtb慢性感染的活化过程。Eum等在活动性肺结核患者的痰标本、支气管肺泡灌洗液和肺组织坏死空洞的周围均检测到大量的PMN,而且,Eum等的研究发现被PMN吞噬入的Mtb的复制速度较细胞外的Mtb还快。在其他疾病模型中的研究也提示,PMN活化后释放的一些活性酶类会对正常组织造成损伤。 关于PMN在Mtb感染过程中扮演的具体角色,动物实验研究同样充满争议。同样是利用PMN的特异性单克隆抗体去除Mtb感
5、染动物体内的PMN,有些研究者发现实验动物的疾病进展更快、组织病理损伤更为严重,提示PMN有助于机体控制Mtb的感染;但有的课题组则发现去除PMN后实验动物的组织荷菌量较对照组显著减少,组织损伤程度明显下降,动物的存活期显著延长;还有的报道认为PMN的去除与否对结核病的严重程度无明显影响。 由此可见,PMN在结核病的发生发展过程中扮演的角色如同一把双刃剑,它可以通过吞噬和杀伤效应发挥抗Mtb感染的功效,但同时,活化后的PMN会通过产生的活性产物造成组织器官的直接损伤,促进结核病的进展,也可能通过诱导过度的炎症性反应导致病理性
6、免疫应答,从而对组织器官造成间接损伤。对于患者最终的临床表现以及上述研究结果出现的争议,目前推测可能与PMN浸润的数量、感染机体整体的免疫学状态、以及感染宿主的遗传背景有关。总之,目前对PMN在结核病免疫中发挥的功能的认识还很不全面,对其进行系统、动态的研究势在必行。 2、PMN对Mtb的吞噬及杀伤作用 目前的研究发现PMN主要通过两种机制介导对Mtb的吞噬:直接识别和调理作用。直接识别机制主要通过模式识别受体介导。其中,Toll样受体2(Toll-likereceptor2,TLR2)和TLR4的作用非常关键。此外,补体
7、受体3、补体受体4以及甘露糖结合凝集素等也在PMN识别Mtb的过程中发挥重要作用。除了直接识别,PMN还能通过调理作用识别和吞噬Mtb,研究提示这种作用与抗分枝杆菌抗体相关,如deValliere等的研究发现,注射BCG疫苗的志愿者体内的PMN吞噬BCG的能力明显增强。但目前,对参与Mtb调理作用的具体抗体并不是很清楚。 研究发现,PMN吞噬Mtb后会迅速活化,产生大量活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)和抗菌肽等杀菌物质,并通过脱颗粒作用释放大量颗粒酶,但对于PMN对Mtb的杀菌能力目前仍存大很大争
8、议。如Yang等的研究提示PMN能通过NADPH氧化酶介导产生大量ROS,对被吞噬的Mtb进行有效地杀伤,姜丽娜等研究发现IL-12能增强PMN吞噬和杀伤Mtb的活性,但Corleis等的研究则发现活化PMN产生的ROS不仅不能杀伤Mtb,还会导致PMN的坏死,从而促进Mtb
