肺炎球菌疫苗发展及现状

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1、肺炎球菌疫苗发展及现状肺炎球菌是人类常见的致病菌，至今仍为细菌性肺炎最常见的致病菌，同时也是细菌性脑膜炎前2位的病因。青少年，老年人及无脾者、慢性疾病或免疫抑制疾病患者均是高危人群.［1,2］。肺炎球菌感染是世界范围内引起死亡的重要原因之一。尽管抗生素治疗不断有新的发展，但肺炎球菌菌血症死亡率仍没有显著下降.［3］。人们对肺炎球菌的认识已有120年的历史，用肺炎球菌疫苗来预防肺炎球菌病也有90余年。随着研究的不断进展，至今已发现90余个不同的肺炎球菌菌型。最初用单价和多价全菌体疫苗接种，有不良反应，免疫效果差，后用多种血清型的荚

2、膜多糖疫苗接种取得了较好效果；近些年来改用多糖-蛋白结合疫苗接种获得了更为满意的结果，由此解决了婴幼儿免疫原性差的问题。1肺炎球菌的感染13肺炎链球菌最早在1881年由法国Pasteur从狂犬病患儿的唾液中分离出来，同年美国Sternberg也在健康人的口腔中分离出该菌。1886年Frakel首次记载在肺炎患者的痰中存在该菌，同年，Weichselbaum证明这种细菌是大叶性肺炎的病原菌。虽然该菌被证明是人类重要病原菌已有100年的历史了，但是对肺炎球菌感染的防治问题还远未解决，至今它仍然是重要的全球性疾病之一，严重地危害人类健

3、康。肺炎球菌是肺炎、中耳炎和脑膜炎的主要病原菌，能引起心内膜炎、腹膜炎、关节炎和败血症等疾患。美国每年约有15万～57万例肺炎球菌性肺炎，约有2600～6200例肺炎球菌性脑膜炎，两者每年造成约4万人死亡。肺炎病死率约10%，而50岁以上老人的病死率高达28%。肺炎球菌败血症的病死率约25%～30%。美国的细菌性中耳炎有50%～67%是由肺炎球菌引起，主要危害婴幼儿，一般难以彻底治愈，复发率高。在法国每年有12.5万人因肺炎球菌引起肺炎,近万人死亡。2肺炎球菌疫苗的发展和应用2.1全菌体疫苗1880年美国Sternberg和法国

4、Pasteur最先分离出肺炎球菌，并于1882年的实验后指出，预防接种具有抗肺炎球菌感染的可能性，但到1911年才开始试用全菌体疫苗来预防肺炎球菌感染。1914年南非金矿矿工由于不断发生大叶性肺炎，采用加热死菌菌体免疫来控制这种流行病。1915年报道用5价疫苗免疫人体,但接种局部不良反应强，免疫效果差，有关预防接种的有效性和实用性的争论一直延续到了1939年磺胺药问世。1937年关于用1型肺炎球菌全菌疫苗给婴儿免疫的报道，证明了人的生命早期对多糖抗原的应答性达不到最佳程度，因而这种全菌体疫苗逐渐被淘汰。2.2肺炎球菌荚膜多糖疫苗

5、131927年发现,给小鼠注射肺炎球菌荚膜多糖能和死菌全菌疫苗一样得到免疫保护。1930年报道了肺炎球菌荚膜多糖对人的免疫原性。其后不久其他研究者也获得了同样的结果，从而特异性荚膜多糖的免疫原性得到了证实，开始了对肺炎球菌多糖疫苗的研究。1938年用1型和2型肺炎球菌荚膜多糖2价疫苗,剂量为每种多糖各1mg，首次作4万名受试者大规模接种现场试验，虽然接种组的发病率低于对照组,但是由于细菌学检验不够完善，对免疫效果未作出完全肯定的结论。1945年明确地肯定了4价肺炎球菌多糖疫苗的效果。4价疫苗含有1型、2型、5型和7型肺炎球菌多糖

6、各30～60μg，在军事训练基地随机抽8586名男性青年为预防接种试验组，同样另抽8449名注射生理盐水(安慰剂)作为对照组。对参加试验的人员观察6个月。在接种组中发生4例由疫苗中含有的菌型引起的肺炎而对照组中发生26例。接种组的4个病例都发生在接种后2周之内并在大部分接种者产生抗荚膜抗体时间之前。这两组疫苗中不含有的菌型引起肺炎的发病率没有差异，即保护是型特异的。疫苗中含有的肺炎球菌型的带菌者，接种组比在对照组少，从而且证明了人群免疫力能降低菌型疾病的发病率。在这次试验中除注射部位有些疼痛和少数发热反应外,未观察到显著的接种不

7、良反应。131947年报道了含1型、2型和3型肺炎球菌多糖2价和3价疫苗对以50岁以上为主的人群免疫效果。在6年期间里随机挑选5750人进行免疫,5153人作为对照组。结果显示,由免疫菌型引起的菌血症和非菌血症病例数减少90%以上。另外一些关于类似疫苗研究表明，多至6种荚膜多糖的疫苗可以应用而不出现抗原间的干扰或不良反应，并且一次注射抗原后，有1/3～1/2人数的最高抗体水平能保持5～8年。虽然有两种6价疫苗已被批准用于临床（用于成人的含1型、2型、3型、5型、7型和8型荚膜抗原；用于儿童的含1型、4型、6型、14型、18型和1

8、9型荚膜抗原）。但由于当时对青霉素治疗肺炎球菌病的效果抱着过于乐观的态度，从而使得这两种疫苗未能广泛应用，大约30年之后(即60年代初)已停止使用。此时，尽管使用了抗生素治疗，但肺炎球菌病的病死率仍居高不下,并且随着耐药菌株数的日益增加，人们开始再次关注肺炎球菌