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时间:2018-07-07
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1、反义药物的开发与研究进展察E着核酸治疗技术的发展反义千发与研究逐步展开.许多药物司开始采用反义原理将寡棺苗蘸F阻止一种特异性疾病相关的蛋盘因为寡核苷酸能够阻止或磺E蛋白台威的信使日AIaNA).彗个经批准上市的反义药物是姜is制药公司生产的福米韦生ISJs2922}.分别于19g0年经评价扃{EMEA}批准在殴洲上98年经美匡药品与食品管理局任美国上市.该药由21个硫代磷峦苷酸组成是用于治疗艾滋病的巨细胞病毒性【CV】视网圭于福米韦生是直接通过眼内注所不存在反义药物进^靶组不足的问题i研究人员在试验牛进行一系列发进反义药
2、物的功效已得到明与并且许多公司取得了突破尤皂l见了RNA干扰机制——在植物障肉的一种天然反义机制之后了诸如Alylem制药公司Ph~maceudca!s.Incl和Sirna治司【slrnaTherapeut{cs】等制药台疗制剂盐司.它们正在开发被F扰RNAIsJRNAJ的台威双链阵将其作为高效价的反义药物.最]又认识到.5iRA在细胞内不会}RNA诱导沉默复台体eRISC】的机制的损伤.并且RIsc是2条(反义链1中唯一能与mNA靶菇善的一条链另外研究人员还S世界2O∞年第呻II『递变将爨利戢森纳注射液加化疗制剂认识
3、到像锁眩酸I—NA}等RNA类似物治疗晚期恶性黑素瘤的申请目前正可作为单链高亲和力的匠义药物=进入在审批之中.另外还有数中DNA寡脱临柬试验阶段的第三代植酸治疗制剂包氧核苷酸制制剂正在进行I期临床试验括j茛链cs日NA}和单链(LNA}寡脱氧具体见表1棱营醛化台翱第一代RNA抑制耐第一代反义药物是由台威DhA单体制成的.毫经修饰后仅台一种硫磺物质.替代核苷酸之间磷醮连接的氧分子迄今I一t■ilN^恫耽——嘻————]疆——丽蘑r1i画i—E————日iIii…■粕#…T!■E■,●…■I…■B●,自■■::u…JrJ一■
4、懈fJ…IR■还I■一1Ifl■■■RI由于这种称性硫代磷酸酵变饵的硫代磷酸碡寡脱氧核苷酸(Fs一0DNI在遇到组织核酸酶时能提高药物的稳定性并且能延长血浆鞠半衰期所以它广泛应用于多数寡融氧唛昔酸类药品中例如Isis制药公司生产的福米韦生和6enta药公司目前再发向美圄食品与药品管理局cFDA1递交了新药申请IN0A的奥刊默森蚋【0rrlersensod;umGen0senseI均为DA琉代磷酸酯娄药物.,由于它们盯靶RNA的结台亲和力较弱并对咳酸酶;肖f/产生连续的l币适当抗性所以它们主饕问题是相对缺乏潜能据有关研究报
5、道在灵长类动物的试验中0NA硫代磷酸醑制剂出现曲急性毒性也限制了其用药剂量=迄夸在分别对7种DNA鼻脱氧榱昔醢制剂进行的Ill期临床试验牛有6种因难以达到最韧的设要求而终止.仅有Ger~,a制药公司的奥干u默森注射液在对复发性或不应期慢性海巴细胞面对DNA寡脱氧核苷酸制剂在临床试验中出现的种种问翘许多制鹤公司来气馁.在继续进行临床究的基础二还进行了多种尝试例虹通过辔加针对穰糖的2一O一皖摹化l2MOEI修饰吗噼化磷酰胺酯化【~Ps:脑核酸(PA}核酸锁llLhA六环攘酸或三环ONA等多种方式对反义药物的骨架结构进行适当修
6、怖从而提高了反义药物的靶拆亲和力棱酸酶抗性械少其霉副作用避免产生免疫反应另外.还通过刊一些重要的化学毹剂改造.改善反义药物的稳定性.增加了口服灌肠等新给要途轻从而推出了第二代反义蔓物第二代反义药物第二代反义药物包括2一O一撬基硫代磷酸酯药韵和2一0一甲摹与吗啉类似物药物c见表2和表3】在开发第二蒡la●代反义药物的制药公司中仍以美国Isls制药公司为首.该公司将诺华制药公司的2M0E化合物加入到寡脱氧核苷酸制剂中.含有全或部分2M0E衍生单体的寡脱氧核苷酸制剂可以提高药物潜能和通过减少免疫刺激提高耐受性.增加对核酸酶降解
7、的抗性.有助于减少用药量和延长用药间隔时间.Isls制药公司已将该技术应用于开发治疗包括糖尿病等心血管病多种疾病的药物.另外.该公司还与其他共合作.共同开发含有2M0E的寡脱氧核苷酸制剂.已先后向癌基因技术公司(OncoGenexTechnologjesInC)和反义治疗制剂公司(AntisenseTherapeuticsLlmited)颁发了丛属许可证.使这2家公司也加入到含有2M0E的寡脱氧核苷酸制剂研发队伍之中.但是.研究人员在研究中发现.与DNA寡脱氧核苷酸制剂相比尽管含有2M0E的寡脱氧核苷酸制剂提高了稳定性.
8、但是表明仅在与DNA结合的亲和力方面有一定的改进.滴眼液进行II期临床试验.另外该公司还正在用该滴眼液对糖尿病性视网膜疾病进行临床前期试验.该产品的设计是用来使导致AMD病人失明的促进视网膜新血管形成的血管内皮生长因子基因(VEGF)失活的.此外.AInYIam制药公司开发的用于治疗呼吸道合胞体病毒(RSV)感染的s
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