肝细胞生长因子及其受体在肺动脉高压发病中的作用及可能的机制

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1、肝细胞生长因子及其受体在肺动脉高压发病中的作用及可能的机制【关键词】高血压，肺性;新生血管化，病理性;内皮生长因子;肝细胞生长因子　肝细胞生长因子（HGF）是一种血管内皮特异性生长因子，具有促内皮细胞增殖、迁移和新生血管生成的作用，其在周围血管缺血损伤、心肺组织损伤的动物模型中均有明确的治疗性血管再生作用，本文重点介绍它在肺动脉高压中的作用及可能的机制。　　肺动脉高压（PAH）是一类进行性肺血管闭塞性疾病，目前尚无法从根本上治疗，肺移植或心肺联合移植是其最终的治疗手段。究其原因，重度的进行性、不可逆

2、性肺血管损害是其顽固性和难治性的根源。故阐明PAH发生的关键机制，在形成不可逆肺血管病理改变之前，建立起一套行之有效的针对性的延缓或者遏制肺血管重构的手段尤为重要。目前，国内外很多学者都把目光投向改善血管重构、促进血管再生的研究上，这是当前PAH研究的热点、难点，也是纠治PAH的希望所在。　　1HGF与PAH　　HGF作为一种具有明显的促血管再生作用的细胞因子而倍受青睐。在肢体缺血、心肌梗死的动物模型上应用基因转染等分子生物学技术证实了HGF具有确实、可靠的促血管再生作用，能够明显改善缺血和坏死组织

3、的血供，从而改善其功能［1］。另外，有研究表明，在正常大鼠的肺组织中导入HGF的cDNA能够明显增加相应肺组织的毛细血管密度、血流量和降低肺血管阻力［2］。本文将着重介绍HGF在PAH发病过程中可能的作用以及在相应治疗上的应用前景。　　肺血管重构是PAH重要的病理特征。尽管发病原因不尽相同，各种类型的PAH却有着共同的病理改变:肺动脉内膜增生、外膜纤维化、肌性肺动脉中膜血管平滑肌细胞增生和肥大、胶原蛋白沉积，无肌性肺小动脉出现中膜平滑肌层，引起肺血管管腔狭窄、闭塞，最终导致肺腺泡动脉数量减少、肺血管

4、床储备减少、肺动脉阻力持续升高，这是公认的肺动脉压居高不下的根本原因所在［6］。多年以来，国内外学者从多个方面探讨了PAH的发病机制。证实了与PAH相关的易感基因［3］、危险因素［4-5］、遗传因素以及血管平滑肌细胞钾通道缺陷［6］、内皮损伤［7］等许多因素与PAH的发生有关，其中肺动脉内皮损伤引起的内皮功能紊乱在PAH的肺血管重构中的作用更引人关注。　　正常肺血管内皮是不仅是血管和血液之间物质交换的通透性屏障，而且能向血管局部释放多种生物活性物质，如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）、内皮素（

5、ET-1）、血小板源性生长因子（PDGF）、血管紧张素II（AT-II）及成纤维母细胞生长因子（FGF）等［6］，通常认为，NO、PGI2的扩血管和抗平滑肌细胞生长作用与ET-1、AT-II、PDGF、FGF的收缩血管、促平滑肌细胞生长作用处于平衡状态，从而调节血管的张力和平滑肌细胞的生长，以维持整个血管的稳定性。内皮受损必然导致收缩因子和舒张因子平衡的失调，进而导致白细胞、血小板黏附，血栓形成和平滑肌细胞异常增生，引起肺血管管腔狭窄、闭塞，最终导致有效肺腺泡动脉数量减少、肺血管床储备减少、肺动脉阻

6、力持续升高。有证据表明，PAH患者一氧化氮合成酶（NOS）和前列环素合成酶的表达减少导致NO和PGI2显著减少［8-9］;另有文献报道，PAH患者肺内高度表达ET，并且血浆中ET的水平同PAH的严重预后密切相关［10］。低表达的血管舒张因子（如NO、PGI2）和高表达血管收缩因子（如ET）不仅影响着肺血管的张力，更为重要的是，还促进了肺血管结构的重构，这是启动和加剧PAH的重要原因［6］。　　2HGF及其受体的生物学特性　　HGF是一种间充质来源的多功能性细胞因子，广泛分布于肝、肺、心脏和肾等多种组

7、织细胞，通过与其特异性受体c-met结合而广泛调控着各种类型细胞的分化、增殖、再生、运动、迁移和形态发生，并对胚胎发育、组织器官再生、伤口愈合和血管发生起重要的调节作用。另外，近年还发现HGF也是一种血管内皮特异性生长因子，具有促内皮细胞增殖、迁移和新生血管生成的作用［11-13］。值得一提的是，经研究证实，PAH的形成恰恰是与肺血管内皮功能紊乱密不可分［14］。因此，改善肺血管内皮的功能紊乱将能够改善PAH患者的肺血管重构，从而达到治疗的目的。HGF调节内皮细胞功能和促血管生成的生物学功能具体表现

8、为以下四个方面:　　2.1刺激血管内皮细胞增殖近年研究发现HGF也是一种血管内皮特异性生长因子，可呈剂量依赖性促进内皮细胞的DNA的合成，而且HGF刺激的DNA合成明显强于碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF），提示HGF具有强大的促进内皮细胞增殖作用［15-16］，但是，HGF和VEGF对血管平滑肌细胞的DNA合成没有影响，而添加bFGF则会引起血管平滑肌细胞中DNA合成的明显增加，表明HGF与VEGF一样是一种内皮特异性生长因子［16］。