兴奋性氨基酸受体阻断剂

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1、兴奋性氨基酸（Excitatoryaminoacid，EAA）是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递，学习记忆形成以及与多种神经变性疾病有关。缺血、缺氧、创伤、中毒等因素能触发中枢神经系统的EAA过度兴奋，在能量代谢失衡的基础上，异常堆积，产生神经毒性作用。急性颅脑损伤后脑内EAA的浓度变化与脑损伤的程度有关。本文综述了EAA的生物学基础、毒理作用机制、影响因素，及对神经系统的损伤机制和近年来国内外的研究现状。　　1兴奋性氨基酸及其受体　　兴奋性氨基酸是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质

2、，参与突触兴奋传递，学习记忆形成以及与多种神经变性疾病有关。在胚胎时期海马神经上皮中即存在向海马结构中分化的兴奋性氨基酸前体细胞，随着其层次结构出现，这些前体细胞不断分化、迁移并定居于各层之间，尤以锥体层和颗粒层最多。EAA包括谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、亮氨酸等。其中谷氨酸（Glu）是中枢神经系统内含量最高的一种氨基酸，Glu在中枢神经系统的分布不均，以大脑皮层、小脑、纹状体的含量最高，脑干、下丘脑次之。脊髓中含量明显低于脑干，但有其特异分布，背根含量高于腹根，背侧灰质含量高于腹侧灰质。因此

3、，有人推测Glu为初级感觉传入纤维的兴奋性递质。NMDA是通过改变Asp的结构而合成的EAA，兴奋作用可达Glu的100倍。   目前已知的EAA受体可分为两大类:NMDA受体和非NMDA受体。非NMDA受体包括AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸）受体、KA（海人藻酸）受体、QA（使君子酸）受体、代谢型受体和L-AP4受体等。NMDA和AMPA为离子型受体，主要作用于Ca2+、Na+通道。NMDA受体对Ca2+通道的开放受甘氨酸的抑制性调节，并可被Mg2+以电压依赖方式阻断。KA、QA受体开放单价离子通道，允许Na+、

4、Cl-、H2O进入细胞内，促使神经元肿胀坏死。代谢型受体通过G-蛋白偶联，调节细胞膜离子通道和酶活性，与神经元的异常放电有关。有研究发现［9］，NMDA受体主要介导皮肤的伤害性传入，非NMDA受体主要介导肌肉和内脏的伤害性传入。皮肤和肌肉的伤害性传入分别诱发释放更多的门冬氨酸和谷氨酸可能是这种差别的主要原因之一。NMDA受体的不同调节位点在伤害性信息传递中有密切的协同作用。　　2兴奋性氨基酸的毒理作用机制　　正常情况下，EAA主要存在于神经末梢的突触囊泡内，末梢去极化时释放到突触间隙，作用于突触后膜的特异受体，完成兴奋性突触传递及其它生理

5、作用。释放入突触间隙的EAA除刺激突触后膜的EAA受体发挥生理效应外，绝大部分可经EAA能神经末梢重摄取而回收，少部分可被胶质细胞所摄取。EAA的重摄取主要依靠突触前膜上的EAA转运体来完成，此转运体是Na+依赖性的，即转运过程必须依赖细胞外的Na+。缺血、缺氧、创伤、中毒等因素触发中枢神经系统的EAA过度兴奋，在能量代谢失衡的基础上，异常堆积，促进具有细胞毒性的反应性氮中间产物（RNI）、反应性氧中间产物（ROI）形成，促使细胞外的Ca2+大量内流，激活磷酸酯酶、蛋白酶、一氧化氮合酶等，引起神经细胞的坏死或凋亡。EAAs造成神经毒性作用

6、主要有两个过程，一是作用于非NMDA受体，引起Na+、Cl-、H2O的内流，造成神经元急性水肿为特征的急性损伤过程，此过程在刺激因素去除后可以恢复。二是通过激兴奋NMDA受体，直接或间接启动电压依赖性通道，Ca2+大量内流，造成迟发性的神经元变性坏死的迟发过程，该过程为不可逆。　　3兴奋性氨基酸导致的神经系统的损伤　　Castillo等在128例急性缺血性卒中患者的EAA检测中，发现血浆Glu、Asp含量在急性期明显升高，并与脑梗死体积和病情轻重正相关。缺血性脑卒中的发病过程中，在能量耗竭的缺血中心，EAA的毒性引起神经元坏死;在能量相对

7、缺乏的半暗带区，则导致神经细胞凋亡。线粒体功能的损伤程度决定了神经元的死亡方式。李燕珍等用高效液相色谱法测定42例出血性脑血管病患者血清证实Glu、Asp含量在急性期（1～5天）显著高于对照组，且与出血量呈正比。用流体冲击装置制作中度颅脑损伤模型的大鼠，发现脑损伤后脑血流明显下降，脑组织内Glu、Asp明显升高。原因可能是局部缺血，能量耗竭，膜通透性改变导致K+外流，引起神经去极化和神经兴奋冲动发放，促使Glu和Asp释放［11］。脑缺血时，胞外Glu浓度变化强烈地影响着缺血神经细胞损伤，脑缺血引起神经细胞损伤易发部位与EAA在脑内的分布

8、一致，给予NMDA受体拮抗剂可减少神经细胞损伤。急性颅脑损伤后脑内兴奋性氨基酸的浓度变化与脑损伤的程度有关，损伤（根据格拉斯哥昏迷分级计分）越重，升高越明显。赵宝东等通过实验证实给离体培养的大