眼镜蛇神经毒素研究进展

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1、眼镜蛇神经毒素研究进展摘要眼镜蛇毒神经毒素（Cobrotoxin，CT）是一种短链神经毒素，最早是从台湾眼镜蛇蛇毒中分离得到的。因其在镇痛和抗癌方面有着显著的效果而成为研究的热点，本文通过对近年来CT的结构、药理作用、镇痛、抗癌研究进展进行综述，旨在为各位研究者提供基础参考资料。中国8/vie　　关键词眼镜蛇；神经毒素；药理作用；体外表达　　中图分类号R282文献标识码A1007-5739（2017）04-0255-02　　AbstractThecobravenomneurotoxin（Cobrotoxin，CT）isakindofshortchain

2、neurotoxinthatisisolatedfromtheTaiattheearliest.Becauseofitssignificantanalgesicandanti-cancereffect，CTisbeingahotresearch.Thisarticlesummarizedtheresearchprogressofstructure，pharmacologicaleffect，analgesicandanticancerofCTinrecentyears，aimedtoprovidebasicreferencesforresearcher

3、s.　　Keyacologicaleffect；invitroexpression　　眼镜蛇神经毒素（Cobrotoxin，CT）不但在镇痛作用上具有持久、无耐受性、无成隐性和不良反应少等优点，同时具有抗癌作用。因此，其可开发成新型的镇痛药和抗癌药，应用前景广阔[1]。　　1眼镜蛇神经毒素的结构　　1965年，Yang等通过CM-cellulose柱和SephadexG-25柱从台湾眼镜蛇蛇毒中分离得到一种棒状晶体蛋白，将其命名为神经毒素，其毒性为粗毒的6.7倍，并具有热稳定性，但是通过胰蛋白酶消化后活性丧失[2]。CT的分子量约为7KDa，由15种常

4、见氨基酸组成，缺乏丙氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸，其空间结构为三指形，分子结构中一端为4个二硫键形成的致密内核，由内核向外伸出3对互为平行的肽链成三指形展开，分子中4个二硫键分别为Cys3-Cys24、Cys17-Cys41、Cys43-Cys54、Cys55-Cys60[3-6]。Yu等[7]研究发现CT的二硫键可以发生改变从而变成其同分异构体CobrotoxinⅡ和CobrotoxinⅢ，CobrotoxinⅡ和CobrotoxinⅢ二硫键分别变为Cys43-Cys55、Cys54-Cys60和Cys43-Cys60、Cys54-Cys55（图1）[8]

5、。　　2眼镜蛇神经毒素的药理作用　　眼镜蛇神经毒素属于短链突触后神经毒素，能以极强的亲和力与突触后膜上的烟酰胺型乙酰胆碱受体结合，阻止神经-肌肉通路的去极化，阻碍神经冲动传导[9]。若过量的CT将神经传导完全阻碍时，生物个体将会死亡，Meng等[10]从孟加拉眼镜蛇毒液中纯化得到的CT对小鼠的LD50仅为0.08mg/g。关于CT的作用机制及其作用的位点一直是研究的热点，许多研究工作者已经做了不少探究工作。Chang等[11]对CT分子中的酪氨酸残基与其生物活性的关系进行了研究，发现Tyr-25残基的完整性在保持CT的活性构象中起着至关重要的作用。Ya

6、ng等[12]研究发现，CT分子中精氨酸残基的修饰与CT的致死性和抗原性相关，Arg-30和Arg-33与CT的致死性有关，而Arg-30和Arg-36则与CT的抗原性有着密切关系。此外，还有类似的研究发现，完整的Trp-29、His-32、Lys-47、Glu-21都对CT活性构象的保持起着重要作用[13]。目前，尽管找到了不少可以改变CT活性构象的因素，但是还是没有确定CT的作用位点，因而其与乙酰胆碱如何结合的机制尚不清楚。Aoyagi等[14]通过人工合成与CT相似的肽链并进行相关试验，能够得到一些与CT相类似的反应，并且合成肽具有CT20%的毒

7、性活性。　　3眼镜蛇神经毒素的研究与应用　　3.1镇痛研究及应用　　眼镜蛇神经毒素的镇痛研究历史悠久，自从1965年CT从台湾眼镜蛇中分离纯化之后，CT的镇痛研究就开始了，因其在镇痛方面具有高效性、无耐受性、无成隐性、不良反应少而被广泛研究。Chen等[15]的研究揭示了CT作用的机制。CT主要是通过作用于乙酰胆碱受体，从而阻碍神经传导达到镇痛的作用，对于CT镇痛过程中发挥作用的位点至今还不确定，这也是今后的研究重点与难点，更是CT能否得到应用的关键点。　　蛇毒镇痛的应用早在我国20世纪70年代就出现了，曾才铭[16]用云南动物研究所用眼镜蛇毒提纯的神

8、经毒素制成的针剂克痛灵用于临床治疗慢性腰腿痛，共治疗了100余例，取得一定的效果。同样的，蒲道