对近些年丝聚蛋白与皮肤病相关研究的综述

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1、对近些年丝聚蛋白与皮肤病相关研究的综述　　丝聚蛋白（filaggrin，FLG）基因是一群与表皮分化相关联的基因簇，其与皮肤病的相关性受到广泛关注。在人们发现寻常型鱼鳞病（ichthyosisvulgaris）的致病原因之前，众多研究将致病源头指向FLG。鱼鳞病患者的皮肤组织病理检查显示，其表皮中的透明角质颗粒减少或缺如，而透明角质颗粒的主要成分就是丝聚蛋白原（profilaggin，丝聚蛋白的前体）。随后Smith等的小鼠模型实验也将研究的焦点指向了表皮分化复合物中的FLG基因及其表达的非正常丝聚蛋白原。直到2006年，Smith等发现FLG基因第3个外显子内的两个失功能突变R501X和2

2、282del4与IV发生有关。本文以此为切入点，对近些年FLG的相关研究进行综述。　　1、FLG基因及其相关分子　　1.1FLG基因及其结构　　FLG基因位于1q21的表皮分化复合物之内，由3个外显子组成，第1个外显子为非编码序列，第2个外显子编码S-100钙结合区域，第3个外显子长约12.7kbp，由10～12个不等的重复序列组成，是编码FLG的主要结构。同时FLG基因还有两个内含子，一个在5'非编码区，长约9.6kbp，另一个位于两个EF手（钙离子结合区）之间，长约570bp，与其他类S-100家族一致，这种钙离子结合区域表明FLG需结合钙离子，才能发挥其某些功能，而且钙离子结合

3、区在透明角质颗粒的形成和(或)随后丝聚蛋白原水解为单个FLG单体中具有重要作用。　　1.2FLG相关分子　　1.2.1　丝聚蛋白原。丝聚蛋白原是由FLG基因编码的一种高度不溶于水、富含组氨酸的蛋白质，其相对分子质量略＞400000。分子起始端是一个N端区域，该区域有一个钙结合结构和核定位元件，N端区域之后是10～12个几乎相同的FLG单体结构，此重复结构具有角蛋白绑定属性，其末端是C端。在表皮的终末分化过程中，其中的类S-100钙结合区域可能对调控依赖钙离子的触发事件具有重要作用，或者反之钙离子可能涉及到丝聚蛋白原的处理过程，其N端可能在角质层中靠外层的角质形成细胞（keratinocyte

4、s，KC）的细胞核去除中起重要作用。尽管C端的具体作用目前还不清楚，但是其在丝聚蛋白原降解为FLG单体的过程中是必需的。FLG基因第3个外显子的失功能突变造成了截断的丝聚蛋白原分子，其缺少C端，从而不能降解为FLG单体。　　1.2.2　FLG丝聚蛋白原经过去磷酸化和蛋白水解形成FLG单体（37000），FLG单体则通过连接角蛋白1、角蛋白10以及其他角蛋白，使得KC骨架收缩，促使其坍塌，变得扁平，最后在角质层的最外层形成鳞屑。如果没有了FLG的连接，角蛋白纤维丝的聚集将变得杂乱无序。FLG单体促进了KC角质包膜的形成，在表皮的分化过程中，它将替代KC的细胞质，形成一个屏障，防止表皮水分的丢失

5、和外界过敏原及微生物的入侵。　　1.2.3　FLG水解分子　FLG最终在表皮角质层可降解形成一些氨基酸小分子物质，这些小分子物质具有吸水功能，能促进表皮的水合，同时也有助于表皮屏障的形成。FLG还富含组氨酸，其降解产物中的组氨酸经代谢转变为反式尿刊酸（trans-urocanicacid，trans-UCA）以及吡咯烷酮-5-羧基酸，与其他有机酸一起维持角质层的酸性环境，这对防止外界微生物的入侵具有重要作用，同时这种酸性环境对表皮一些酶功能的发挥也是必不可少的。　　2、FLG及其产物在皮肤屏障功能中的作用　　2.1表皮物理屏障作用　　FLG是连接角蛋白纤维的重要分子，在FLG单体的协助连接下

6、，角蛋白纤维规则地聚集，使得KC骨架收缩，细胞变得扁平，同时在兜甲蛋白、内披蛋白、富含脯氨酸的小蛋白以及转谷氨酰胺酶等的共同作用下，在KC中形成不溶性的角质包膜，大量的扁平的含角质包膜的KC在表皮的最外层形成了坚实的物理屏障，从而防止表皮水分的丢失和外界过敏物质的入侵。　　2.2表皮保水作用　　FLG在表皮角质层降解形成的氨基酸小分子具有保湿功能，因此被称为天然保湿因子。它们的吸水功能能够维持表皮的水合作用，减少经表皮水分的丢失，保持表皮的含水量。Kezic等研究认为，FLG的失功能突变与人表皮角质层内具有保湿作用的氨基酸小分子物质的减少有关，同时也会导致经皮水分丢失的增加。　　2.3表皮酸

7、性环境的维持　　FLG是一种富含组氨酸的蛋白质，其降解产物组氨酸经代谢能转变为反式尿刊酸以及吡咯烷酮-5-羧基酸。表皮的这种弱酸性环境能够防止外界微生物的入侵，同时为一些表皮蛋白酶发挥作用提供一个较适宜的环境。Jungersted等发现FLG失功能突变基因携带者表皮的pH值会升高，因此，认为FLG降解代谢产生的酸性产物在维持表皮的酸性环境中具有重要作用。　　2.4表皮防晒作用　　国外一些研究证实，FLG降解产