神经管缺损诊断项目简介

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1、鉴别胆碱酯酶亚型的寡配体试剂盒中国科学院孙曼霁院士一、项目名称：《鉴别胆碱酯酶亚型的寡配体试剂盒》二、立项背景1、神经管缺损的发生神经管缺陷症(Neuraltubedefects，NTDs)是胚胎在妊娠第24～28天期间因神经管闭合受阻所致的一系列严重畸形，是我国高危、高发畸形之一，也是围产儿死亡和致残的主要原因，约占我国先天畸形的20%～25%。神经管缺损儿出生素质差，围产期病死率高，预后不良。加强预防和产前诊断是降低发生率的有效措施。2、神经管缺损诊断方法1）现有的诊断方法（1）B超检查法；（2）母血及羊水甲胎蛋白（AFP）检查法；（3

2、）羊水AChE酶活性检测：正常羊水不含AChE，神经管缺陷胎儿的脊髓和脑组织暴露在羊水中时，羊水中则出现AChE，但羊膜穿刺时可能由于血样污染导致假阳性，所以NTD产前诊断迫切需要能区分突触型和红细胞型AChE的试剂。AChE的检测是神经管缺损的最特异性指标。7（4）绒毛膜AChE检测；（5）其他辅助诊断的方法：人绒毛膜促性激素β亚基、游离雌三醇、妊娠相关血浆蛋白的检测。2）各种方法的优缺点和比较（1）甲胎蛋白的检测母血及羊水甲胎蛋白（AFP）检查法：孕妇血清AFP是由胎儿肝脏产生的一种特殊蛋白，胎血中浓度较高。在正常情况下，可通过胎儿尿液

3、及胎儿上皮组织(如呼吸道上皮)进入羊水循环，至孕12～18周，羊水中AFP浓度逐渐升高达峰值，而后呈曲线下降，至妊娠晚期达很低水平。当发生NTDs时，胎儿的某些部位缺乏正常组织覆盖，导致大量AFP渗漏至羊水使其在羊水中的浓度明显升高，并进入母体循环。约90%的无脑儿，78%～88%的开放性脊柱裂胎儿的母血中AFP升高，孕中期母血AFP>2.5mmol/L被定为NTDs阳性。测定羊水AFP诊断NTDs时，亦可由于羊水被胎血污染、孕期计算错误及胎儿患有脐膨出等其他少见畸形而出现假阳性结果。测定孕妇血AFP浓度来筛选NTDs，敏感性可达80%～9

4、0%。一般在妊娠15～23周进行，在此期间，血AFP浓度随孕期增加而增加。所以用这一生化指标来筛选NTDs时，孕期计算一定要准确。另外，多胎妊娠和一些少见的先天畸形(如胎儿脐膨出等)，也可导致AFP浓度升高。但由于这一方法的敏感性高，简单易行，无副作用，因而目前被认为是产前筛选开放性NTDs的有效方法。但是由于孕妇血AFP存在一定的假阳性，容易被错判为NTDs。7（2）B超检查B超检查对NTDs有较高的准确性，一般认为妊娠16～18周开始即可对NTDs进行详细的超声诊断，B超诊断无脑儿可早到孕12周～13周。无脑儿大部分可通过B超检出，显示

5、胎儿颅骨穹隆缺如，结合AFP测定有所增高作出诊断。而诊断开放性脊柱裂则较难，主要发现软组织和骨特征。脑膨出检查时发现颅骨突出团块，最有价值的诊断依据是辨认颅骨缺陷。随着高分辨超声诊断仪的不断改进，诊断的准确性大为提高，然而即使是有经验的超声诊断者，仍有约15%的NTDs不能被检出。（3）羊水乙酰胆碱酯酶活性检测正常羊水中的胆碱酯酶主要为丁酰胆碱酯酶，而且其活性(5-70U/L)远低于成人血清(1000U/L)，正常羊水中不含乙酰胆碱酯酶（AChE）活性。神经管缺陷胎儿的羊水AChE明显升高，约为正常羊水的3-4倍。同时测定羊水AChE和AF

6、P对神经管缺陷诊断的准确率达99．4％。羊水AChE活性测定是产前诊断神经管缺陷的首选指标。脐疝(75％)、流产(47％)和其他先天性畸形有关的妊娠，AChE也增高可出现假阳性结果。此外，羊膜穿刺时也可能由于血样污染导致假阳性。（4）羊水乙酰胆碱酯酶免疫学检测为了NTD产前诊断能区分突触型和红细胞型AChE，用抗人突触型AChE多克隆或单克隆抗体检测羊水中异常存在的突触型AChE7，可以提高诊断的特异性，避免因羊膜穿刺时可能的血样污染而出现的假阳性。（5）其他血清人绒毛膜促性激素β亚基(β-HCG)、游离雌三醇(E3)、妊娠相关血浆蛋白(P

7、APP—A)检测：一般认为人绒毛膜促性激素β亚基(β-HCG)、游离雌三醇(E3)主要在孕中期有筛查意义，血E3<0.7mmol/L为异常，妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)在妊娠早、中期均明显降低，因此这些血清标记物可在妊娠中期辅助AFP的检查，作为筛查胎儿NTDs异常的主要指标，亦可对胎儿染色体异常进行筛选。但血清标记物并不是一项直接诊断NTDs的依据。（6）突触型AChE寡配体检测法本项目发明了能区分突触型与红细胞型AChE及丁酰胆碱酯酶的寡配体，并将之应用于神经管缺损的诊断。三、本发明的目的针对胎儿神经管缺陷症市售诊断试剂的缺点及临床

8、早期诊断的需要，本发明推出拥有自主知识产权的新型寡配体试剂盒。用于严格区分神经型与红细胞型AChE及丁酰胆碱酯酶，作为NTD产前检查及实验室研究之工具。四、此项目的优势和原创性本