清洁验证管理规程

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1、广西双蚁药业有限公司文件类型：标准管理程序执行日期：2013.01.25文件编码：PGY-SMP-VD00004版本号：00Page1of8清洁验证管理规程清洁验证管理规程你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条款编制部门：质量保证签名/日期：审核部门：质量保证部签名/日期：部门：质量保证部长签名/日期：部门：生产副总签名/日期：批准部门：质量副总签名/日期：本文件根据需要应分发于以下部门：01质量保证部、02质量控制部、03生产部、04设备工程部、05采购仓储部质量保证部颁发任何对本文件及其附件的目的、内容或标准进行的改变或修正都必须起到改善的作用，并详细记录

2、文件的修订及变更历史（详见变更记录），并且在执行以前必须取得批准，下表仅记录修订/变更主要内容。版本号修订日期修订原因文件变更控制号002013.01.25新订N/A广西双蚁药业有限公司文件类型：标准管理程序执行日期：2013.01.25文件编码：PGY-SMP-VD00004版本号：00Page2of8清洁验证管理规程1.目的用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。2.范围适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。3.术语或定义N/A4.职责4.1生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。4.2生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。4.3QC人员负责制定清

3、洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。4.4QA人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。5.程序5.1概述清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。5.2清洁验证的步骤5.2.1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。5.2.2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留

4、物中的活性成分确定为最难清洁物质。广西双蚁药业文件类型：标准管理程序执行日期：2013.01.25有限公司文件编码：PGY-SMP-VD00004版本号：00Page3of8清洁验证管理规程5.2.3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。5.2.4选择最不利清洗条件的参数5.2.4.1一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL～活性成分的无显著影响值；

5、LAD～每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)～总体安全系数。5.2.4.2一组产品中最大口服日剂量(ml／g或mｇ/日)。5.2.4.3一组产品中最小批量(mg或ml)。5.2.4.4棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。5.2.4.5设备内表面积(或与物料直接接触的总面积)(cm2)。5.2.4.6取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。5.2.4.7冲洗溶剂的体积(ml)。5.2.5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。5.2.5.1企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：?（1）生物活性限

6、度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001的日剂量的污染。?(2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。?(3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。?(4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。5.2.5.2所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物广西双蚁药业文件类型：标准管理程序执行日期：2013.01.25有限公司文件编码：PGY-SMP-VD00004版本号：00Page4of8清洁验证管理规

7、程或残留气味。5.2.5.3最难清洗部位棉签法取样。?(1)目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。?(2)检验方法：HPLC或效果类似的方法。?(3)可接受标准：每一棉签最大允许残留量为BA×EC×D×F(ug/棉签)。?(4)注意：A值选择有两种情况第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001。第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。5.2.5.4冲洗溶剂