椎间盘退变的遗传学机制研究进展

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1、椎间盘退变的遗传学机制研究进展【关键词】椎间盘退变椎间盘退变（intervertebraldiscdegeneration,IDD）是一系列脊柱退行性疾病的发生前提和基础病理过程，临床上常表现为椎管狭窄、脊柱节段不稳、腰腿痛、颈椎病、椎间盘突出等病症。传统的观点认为IDD主要与过度的身体负荷引起的损伤以及衰老过程中伴随出现的变化有关。随着相关研究的不断深入，人们对IDD及其病因的认识有了巨大的进步。近年来的一些研究，特别是对同卵双生者IDD的研究发现遗传因素可能在IDD的发生发展中起重要作用。本文就相关研究情况作一综述。1椎间盘退变的家族性IDD如果存在家族性，则提示可能有遗

2、传因素的影响。Battie等〔1〕报道对20对同卵双生者（年龄在36~60岁）进行研究后发现：研究对象IDD的程度和部位都呈现显著的家族性。为了弄清这种家族性是源于遗传因素还是文化、习惯的传承，有学者对单卵双生者和双卵双生者进行了分类研究。Sambrook等〔2〕对86对单卵双生者和154对双卵双生者的脊柱进行MRI扫描后发现：遗传因素对IDD有显著的影响，且大于环境因素对IDD的影响，在腰椎尤为如此。2与椎间盘退变相关的基因迄今为止，IDD的基因研究主要应用的是一种对候选基因进行分析的方法。候选基因一般是在病变组织中表达异常或已知与疾病相关的基因及其同源基因。这种方法在致病

3、基因的总体效应较小的情况下仍然有效。研究发现，与IDD相关的基因主要有维生素D受体基因、聚集蛋白聚糖基因、金属基质蛋白酶3基因、软骨中间层蛋白基因、炎性因子基因、胶原基因及Sox9基因等；但是遗传因素对于IDD的影响是主效基因作用模式（即1～2个主效基因对IDD的发生发展起决定作用）还是等效基因作用模式（即作用较为平均的若干基因同时决定IDD的发生发展），目前并不十分清楚。2.1维生素D受体基因维生素D受体基因是第一个被报道的与IDD相关的基因。以往，它的基因多态性（Fok1及Taq1等）被认为在骨质疏松症、骨关节炎等疾病中有相关的作用。1998年，Videman等〔3〕对

4、来自芬兰的85对（年龄在36~69岁）同卵双生者进行了相关研究后发现：在胸椎和腰椎椎间盘组织中，Fok1及Taq1等维生素D受体基因的多态性与MRI上低密度信号形成有关。随后他们以MRI的信号强度评价IDD的严重程度。结果显示：Taql等位基因tt表型者IDD最严重，Tt表型次之，TT表型最轻;Fok1等位基因表现出相似的变化。进一步研究发现这些基因型与椎间盘膨出及椎间隙高度丢失也密切相关。Ka等〔18〕发现在中国南方人中Trp2的携带率接近20％，且COL9A2基因的突变与IDD的发生和严重程度都密切相关；相关程度还受年龄因素的影响，在40～49岁年龄组其相关性最高。Paa

5、ssilta等〔19〕报道在有IDD且有腰腿痛的研究对象中有24％发生了COL9A3第103位的精氨酸被色氨酸取代（Trp3表示）的现象；与之对照，无症状的人群中这种现象的发生率只有9％，故而认为COL9A3基因的突变是IDD的危险因素之一。Solovieva等〔20〕研究了芬兰人Trp3、肥胖等因素与IDD的关系，发现COL9A3基因的突变与肥胖的共同作用与多节段IDD的发生发展相关。Jim等〔18〕在对中国南方人的IDD病例研究中没有发现COL9A3基因突变的现象，表明COL9A3基因突变在不同人种中的发生率可能不同。COL1A1基因编码Ⅰ型胶原分子的α1链，多项研究表明

6、COL1A1基因1号内含子的Sp1结合位点的多态性（TT／TG／GG）与低骨密度的形成有关，并因而增加了骨折的风险，故被怀疑是IDD的候选基因。Pluijm等〔21〕用队列研究的方法发现在老年人中（大于65岁）Sp1结合位点的多态性与IDD有较为密切的关系：TT表型者IDD的发病风险（Kellgren评分法）高于TG与GG表型者。Tilkeridis等〔22〕在对年轻人的研究中也发现了这种现象，他们的研究对象是24名年轻的IDD患者和12名年龄相当的对照者。2.7Sox9基因研究证实Sox9基因能够调控Ⅱ型胶原mRNA的转录，在软骨的发育和成熟过程中有重要的生物学作用，与ID

7、D关系密切〔23〕。近期Paul等〔24〕向退变的人椎间盘细胞中转染腺病毒介导的Sox9基因，证实其可以使Ⅱ型胶原的mRNA和蛋白合成都有所增加。随后其将Sox9基因导入行纤维环切开术后的大白兔腰椎间盘内，被转染的髓核细胞仍保持其原有细胞表型；而对照组中的髓核细胞则逐渐由纤维细胞取代。髓核细胞数目的下降被认为会引起IDD，提示Sox9基因可能在IDD过程中发挥重要作用。Gruber等〔25〕研究发现随年龄的增长和IDD的加重，Sox9基因在人椎间盘纤维环细胞中的表达逐渐减少，也证实了Sox9基因对IDD