磷酸川芎嗪注射液药理毒理研究综述

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1、磷酸川芎嗪注射液药理毒理研究综述【摘要】目的综述磷酸川芎嗪的药理毒理作用及安全性研究方法。方法根据近年来的　　2.2静脉血管刺激性实验家兔连续3d(3次)耳缘静脉滴注质量浓度为0.0012g/ml的磷酸川芎嗪，经肉眼观察注射部位，其血管未见明显充血及水肿，血管边缘清晰，病理组织检查也未见组织变性及坏死等病理改变。　　2.3过敏性实验给第1和第3组豚鼠腹腔注射质量浓度为0.0012g/ml的磷酸川芎嗪进行攻击后，未出现兴奋不安、抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难和颤抖等明显过敏反应；给豚鼠腹腔注射质量分数为5%的卵蛋清攻击后，6只动物均发生抓鼻、咳嗽、肌颤或竖毛等程度不同的过敏反应

2、，但无动物死亡。　　2.4溶血性实验在磷酸川芎嗪注射液溶血（对红细胞的影响）试验中，未见溶血、部分溶血和凝聚反应作用。　　3药代动力学实验　　大鼠灌服川芎嗪0.2g/kg30min后，可分布于各组织，以肝脏含量最高，其次是肾脏和脑，说明磷酸川芎嗪可通过血脑屏障进人中枢神经系统，大肠含有少量，可能有少部分随肠道排泄。犬灌服川芎嗪0.1，0.2g/kg后，分别于1，3h达血液浓度高峰34，47.5μg/m1，16h后血药浓度极微，灌服0.2g/kg后3～6h尿药浓度最高60μg/ml，16h后已不能从尿中测得，24h药物由尿排泄量相当于给药量的0.5%。犬静注14C-川芎嗪盐

3、酸盐1.54mg/只后1min，血药浓度为86.34μg/m1，5，30及60min分别为58.83，46.93和6.17μg/ml，6h仅为0.6μg/ml，血浆半衰期为29.25min。给药30min时，胆汁、胃、肾药物含量达高峰，1h胆汁、肾、胃、十二指肠中药物含量相当于血药浓度的162.19，6.14，5.21和5.67倍，脑干中分布较多，约为大脑的4倍，随尿排泄在给药2h后最多，约占给药量46.52%，24h后占53.24%，但原形排泄仅占2%左右，大部分被结合或转化为其它代谢产物，说明其消除不以原形药排泄为主要途径。但是磷酸川芎嗪给由利血平所致的脾虚证大鼠灌胃

4、10mg/kg后，其血药浓度和AUC值较正常大鼠有显著性的增高，表明其吸收加强和生物利用度增加。　　比较磷酸川芎嗪与盐酸川芎嗪的体内过程，结果显示，犬肌注、口服磷酸川芎嗪均可被吸收，肌注30mg/kg时，吸收速率常数(Ka)为0.2078/min，达峰时间(Tmax)为14.77min，峰浓度(Cmax)为1.120μg/ml，而口服的Ka为0.0428/分，Tmax为34.31分，Cmax为5.71μg/ml，说明肌注的吸收优于口服。另外，肌注的生物利用度为81.68%，口服同剂量的生物利用度仅为40.40%。无论是静注、肌注或口服磷酸川芎嗪，其消除均较迅速，在给药后3

5、～5h内血浆中药物浓度均降至lg/ml以下的水平，其消除速率常数(Kd)分别为0.0271±0.0048/分(iv)，(0.0225±0.007)/min(im)，(0.0197±0.002)/min(ig)；血浆清除率(CLp)分别为(31.94±6.81)ml/min(iv)，（37.51±6.40）ml/min(im)和（30.05±14.25）ml/min(ig)，半衰期分别为（27.53±3.04）/min(iv)、（33.62±10.90）min(im)和（35.55±8.58）min(ig)，经统计学处理它们之间均无显著性差异，并说明30～150mg/kg剂

6、量的磷酸川芎嗪的药代动力学属于一级消除动力学范畴。磷酸川芎嗪与盐酸川芎嗪比较性研究证明静注和肌注磷酸川芎嗪的消除速率常数(Kd)均小于盐酸川芎嗪（P<0.05和0.10>P>0.05），其半衰期(T1/2)则长于盐酸川芎嗪(P<0.05和0.10>P>0.05)。肌注磷酸川芎嗪的Ka和曲线下面积(AUC)均比盐酸川芎嗪为大(P<0.05)，故磷酸川芎嗪生物利用度明显地高于盐酸川芎嗪(P<0.05)［3］。　　比较了健康组与脾虚组脾虚血淤大鼠的磷酸川芎嗪（TMPP），其药动学特征为TMPP在体内的空间处置状态由双室模型变为单室

7、模型。人体尿中的川芎嗪代谢物，主要代谢物为3,5,6－三甲基吡嗪甲酸。研究川芎有效成分川芎嗪在大鼠体内的代谢转化。结果发现在碱性和中性提取物中，检出原型川芎嗪及其一种代谢物；在酸性水溶性提取物中，检出川芎嗪的另两种代谢物。由此可知川芎嗪体内代谢途径可能是川芎嗪羟基化和川芎嗪羟甲基的氧化［4］。　　4总结　　通过上述药理、毒理及药代动力学实验可看出，磷酸川芎嗪注射液是一种安全有效的制剂，可用于缺血性脑血管疾病（如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞），临床上具有广阔的前景。【参考