认识幽门螺杆菌

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认识幽门螺杆菌

1内容幽门螺杆菌概述幽门螺杆菌相关性疾病幽门螺杆菌根除治疗幽门螺杆耐药问题幽门螺杆检测方法

2幽门螺杆菌概述1982年WarrenJR和BarryMarshall经过37次培养实验，终于成功的从人类胃黏膜培养出幽门螺杆菌(Helicopylori),自己吞服培养菌进行人体实验，证实可诱发急性胃炎，服用抗生素治愈。2005年他们共同获得诺贝尔医学和生理学奖

3幽门螺杆菌概述诺贝尔奖委员会在授奖词中说由于巴里·马歇尔和罗宾·沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病

4J.RobinWarrenBarryMarshall2005诺贝尔生理或医学奖获得者

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6幽门螺杆菌概述

7幽门螺杆菌概述H.pylori为革兰阴性杆菌，微需氧，电镜下，末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，菌体一端伸出2～6条带鞘的鞭毛。长2.5～4.0μm，宽0.5～1.0μm鞭毛在运动中起推进器作用，在定居过程中起抛锚作用寄居在人体胃部表面

8幽门螺杆菌概述

9HelicobacterPylori

10幽门螺杆菌概述Hpoilori对人类“情有独钟”，人是其惟一自然宿主全世界约50%的人胃部“藏”有HpoiloriHpoilori感染是感染性疾病，没有“携带”状态，人类什么时候开始携带并感染该菌尚不清楚

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12幽门螺杆菌概述全世界自然人群H.pylori感染率高达50%中国自然人群H.pylori感染率约54.7%血清学阳性范围40-90%（平均59%）现症感染率42%-64%（平均55%）

13幽门螺杆菌概述H.pylori感染的危险因素经济状况差，文化程度低居住拥挤，卫生条件差暴露H.pylori感染者胃肠镜医师、护士共同居住的家人

14幽门螺杆菌概述城市发生率比农村低35岁以上人发病率高，青壮年的幽门螺杆菌感染率为30%，＞50岁人群感染率为50%~80%小孩复发率高

15H.pylori传播幽门螺杆菌传染力很强，可通过手、不洁餐具、粪便等途径传染口-口、粪-口、污染水源都是传染途径

16H.pylori传播H.pylori有“家庭聚集现象”父母或祖父母对婴幼儿的口-口喂食导致H.pylori垂直传播母子、同胞之间，家庭内人与人之间密切接触是最重要的传播途径

17H.pylori传播细菌对环境的抵抗力不强，对干燥及热均很敏感多种常用消毒剂很容易将其杀灭预防幽门螺杆菌感染，关键是把好“入口关”，做到饭前便后洗手，注意生冷食品卫生，公共用餐时使用公筷、公匙

18幽门螺杆菌相关性疾病

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20胃壁结构粘膜、粘膜下层、肌层和浆膜

21为何胃粘膜完好无损?

221.粘液－HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子胃粘膜防御修复五个层次胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32

23幽门螺杆菌相关性疾病胃壁有一系列完善的自我保护机制,能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭医学界一直认为没有任何细菌能够长时间在胃部强酸的环境下生存

24幽门螺杆菌相关性疾病幽门螺杆菌几乎是能够突破这一天然屏障的唯一元凶幽门螺杆菌是人类至21世纪初唯一一种已知的胃部细菌

25幽门螺杆菌概述Hp进入胃内在黏膜表面和黏液底层定植，常聚集在细胞间的交界处，并深入到细胞间隙抵抗胃酸和其他不利因素的杀灭作用螺旋状菌体，易于在黏稠的胃黏液中运动，鞭毛的摆动为Hp的运动提供了动力，依靠动力穿透黏液层

26幽门螺杆菌概述Hp产生的尿素酶能将尿素分解为氨和二氧化碳，氨在Hp周围形成“氨云”，中和胃酸形成有利于Hp定居和繁殖的局部微环境Hp产生的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶能保护其不受中性粒细胞的杀伤。产生多种黏附因子，使其能紧密黏附于胃上皮表面

27幽门螺杆菌相关性疾病

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29幽门螺杆菌相关性疾病幽门螺杆菌感染一般没有特别明显的症状幽门螺杆菌感染的主要症状是反酸、胃痛、腹胀等一系列的症状可以在牙菌斑中生存，口腔感染后，直接产生有臭味的碳化物，幽门螺杆菌是直接导致口臭病菌之一

30H.pylori的致病因子使H.pylori能够在胃粘膜定植诱发粘膜损伤与炎症和免疫损伤有关定植因子毒力因子致病因子其他

31H.pylori进入机体定植于胃上皮细胞刺激机体释放各种细胞因子胃粘膜炎症、坏死和免疫反应胃泌素和生长抑素调节失衡胃酸分泌异常慢性胃炎发生

32H.Pylori可能的致病机理损害胃粘膜屏障免疫反应毒素(VacA,CagA,iceA)细胞免疫反应（Th1应答为主）尿素酶体液免疫反应（IgG,IgA等）粘液酶与抑制粘蛋白分泌自身免疫反应（抗原模拟）脂多糖逃避炎症和免疫反应脂酶与磷脂酶A胃粘膜萎缩与增生溶血素腺体萎缩与肠化生炎症反应上皮细胞凋亡胃上皮细胞应答影响胃酸分泌中性粒细胞的激活胃酸分泌增多（非萎缩性胃窦炎所致，单核和巨噬细胞的激活可导致十二指肠溃疡）肥大细胞脱颗粒胃酸分泌减少（萎缩性全胃炎所致，炎症损伤可导致胃癌）

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34Helicobacterpylori

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41胃黏膜相关淋巴瘤，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染

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47CagAPAIp53突变Ras-MAKP通路NOD1-NF-Kb通路（Nucleotidebidingoligomerizationdomain1）BabA2(Lewis-Bbindingadhesin2)细菌吸附和定植vacAs1/m1G1/S细胞周期TCR、IL-2受体信号(JamesG.FoxandTimothyC.WangTheJournalofClinicalInvestigation2007；117：60－69)幽门螺杆菌的致病因素与胃癌相关性

48胃内不同酸度与H.pylori感染所致不同疾病(Sebastian,PierreM.NewEngJMed2002;347:1175)

49幽门螺杆菌根除治疗

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52谁应该治疗？

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57幽门螺杆菌根除治疗平时无症状，胃镜结果正常的幽门螺杆菌感染者不必治疗

58什么是理想的H.pylori根除率？理想的H.pylori根除率应>95%（按感染性疾病的治疗要求）H.pylori根除率（ITT）≧80%（按Maastricht1）（accordingtoMaastricht1）

59评估HP根除率的Graham评分系统该系统分A、B、C、D、E5个级别：按意向治疗A级(excellent)>95％B级(good)90％～94％C级(acceptable)85％～89％D级(poor)81％～84％E级(unacceptable)<80

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611.中草药或植物提取物或中药复方验方2.益生菌3.抗氧化剂4.粘膜保护剂5.免疫防治幽门螺杆菌的治疗1.三联疗法2.四联疗法3.序贯疗法4.复合治疗非抗生素疗法抗生素疗法

62幽门螺杆菌根除治疗PPI为基础的三联治疗PPI＋两种抗生素×14天（PPI奥美拉唑、艾普拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等）铋剂为基础的三联治疗(不作为首选）铋剂＋两种抗生素×14天

63幽门螺杆菌根除治疗根除H.pylori常用抗生素阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星、替硝唑、四环素（阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑最常选用）

64幽门螺杆菌根除治疗质子泵抑制剂(PPI)加两种抗生素的三联疗法是全球推荐的Hp根除治疗一线方案按照Graham等的评分标准通常很少达到C级以上，多数为D级，而且Hp根除失败率逐年增高

65幽门螺杆菌根除治疗四联疗法PPI三联加上铋剂组成的四联疗法可以作为一线治疗失败后补救治疗也可以作为一线治疗方案

66幽门螺杆菌根除治疗序贯疗法，又叫10d疗法前5d为PPI+阿莫西林后5d为PP1+克拉霉素+甲硝唑和/或替硝唑均为2次／d

67幽门螺杆菌根除治疗个体化治疗Hp表型耐药者可再次使用相同抗生素，适当延长抗生素治疗时间，10或14d四联疗法可作为首次治疗，四联疗法的Hp根除率明显高于PPI三联方法对甲硝唑、克拉霉素耐药时，可斟情选用四环素、阿莫西林、呋喃唑酮等，必须注意药物的不良反应

68幽门螺杆菌根除治疗连续治疗失败患者宜间隔2～3个月之后再行Hp根除治疗反复治疗后会使Hp发生球形变而对抗生素失去敏感性为增强患者的依从性，医生应对患者详细交代用药方法

69幽门螺杆菌根除治疗治疗新思路—胃黏膜保护剂及中医中药除抗生素之外，是否还其他的药物也可以治疗Hp感染呢?铋剂是一种黏膜保护剂，有杀灭Hp的作用，能提高耐药菌株对抗生素的抗菌活性有些胃黏膜保护剂可以抑制Hp尿素酶活性或影响Hp的黏附机制提高Hp根除率

70幽门螺杆菌根除治疗关于中医中药对Hp感染的治疗新近有过许多报道有动物实验证实中药可以减轻或预防Hp毒素所致小鼠胃黏膜损伤

71幽门螺杆菌根除治疗研究证实某些微生态制剂如乳杆菌也有抑制或杀灭Hp的作用这些新思路都有待更多符合循证医学要求的全国多中心随机对照临床研究来证实

72使用含嗜酸乳杆菌的BTA制剂，其机制：1）占位和空间位阻作用2）产生乳酸（0.5mmol/L)即可抑制Hp生长3）产生细菌素（如肽类或蛋白质类物质）4）抑制Hp尿素酶活性使H.p不能在胃内生存5）抑制Hp定植减少IL-8分泌，降低胃粘膜炎症反应，减少复发减少Hp的粘附降低感染Hp的血清滴度幽门螺杆菌感染的辅助治疗使H.p形成空包样结构破坏感染Hp细胞刷状缘即使其粘附力下降73

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75耐药问题随着时间变迁，H.pylori对常用抗生素耐药率逐年上升，H.pylori根除率越来越低，对甲硝唑的耐药是导致H.pylori根除失败的重要原因

76耐药问题中华医学会H.pylori学组于2005-2006年完成一项全国20多个中心H.pylori耐药的流行病学和耐药原因分析，研究显示：我国抗生素耐药率为：甲硝唑50-100%，平均73.3%，克拉霉素0-40%，平均23.98%，耐药率存在明显的地区差异

77耐药问题推荐用于根除Hp治疗的6种抗菌药物耐药率甲硝唑75.6%克拉霉素27.6%左氧氟沙星30%～38%阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率较低（1%～5%）

78流行病学中国成人Hp感染率40-60%Hp耐药影响根除率甲硝唑60-70%克拉霉素20-38%左氧氟沙星30-38%阿莫西林：呋喃唑酮：1-5%四环素：Hp耐药第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（2012）中华内科杂志2012年10月第51卷第10期

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81提高根除率①服药期间戒烟酒、清淡饮食、餐具、牙具消毒②强效抑制胃酸分泌PPI③阿莫西林、痢特灵作为首选抗生素④加用活菌制剂

821.加铋剂2.序贯疗法3.复合疗法4.个体化疗法5.加用中药、益生菌1.PPI＋三种抗生素2.高剂量二联：PPI＋阿莫西林增加Hp对抗生素敏感性前5天：PPI＋阿莫西林后5天：PPI＋克拉霉素＋甲硝唑/替硝唑延长疗程、换抗生素等安全有效的根除Hp的新方法*幽门螺杆菌根除失败的原因分析和处理策略胡伏莲北京大学第一医院现代消化及介入诊疗2010年第15卷第2期108－112根除Hp新方法*

83胡伏莲教授1以菌制菌《以菌制菌---益生菌对幽门螺杆菌抑制作用的探讨》胡伏莲中华医学杂志2011年8月9日第91卷第29期2根除Hp新路径《幽门螺杆菌治疗新路径》胡伏莲吕农华张万岱杜奕奇杨桂彬中国医学论坛报2011-09-15张万岱教授3一线选择《微生态制剂联合三联疗法治疗幽门螺杆菌感染》杜奕奇现代消化及介入治疗2010年第15卷第1期杜奕奇教授益生菌根除Hp国内专家文献

841.三联前或后使用三联疗法之前2周或之后4周益君康：2#，tidHp复查后1.阴性：巩固4周，预防再次感染。2.阳性：服用2-3月，准备再次治疗。3.巩固或准备治疗益君康根除Hp用法用量*肠道菌群失调诊断治疗建议（共识与指南）《中华消化杂志》编委会中华消化杂志2009年5月第29卷第5期，335－3372.与三联同时使用PPI：早晚各1次抗生素：餐后即服益君康：餐后2小时与抗生素同用建议加倍*4#，tid

85影响H.pylori根除原因

86几个概念清除幽门螺杆菌治疗结束时检测阴性根除幽门螺杆菌治疗结束后1月检测阴性

87H.pylori耐药机理

88H.Pylori因素耐药是H.pylori一种自身保护性机制H.pylori染色体发生突变导致耐药菌株产生，自发突变和通过耐药信息的传递产生新的耐药株自发突变发生率为1/10

89不同的幽门螺杆菌菌株中有广泛的核苷酸序列差异尿素酶毒素相关基因蛋白cagA)移行能力cag致病岛黏附因素IS605脂多糖(LPS)期相性易变基因iceA基因Hsp60（热休克蛋白60）空泡毒素(vacA)反应调节子幽门螺杆菌相关基因的多态性

90宿主因素宿主基因型：细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性胃内pH：阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pH临床疾病DU患者H.pylori根除失败率

91宿主因素饮酒：饮酒者H.pylori根除失败率>非饮酒者吸烟：吸烟者根除失败率>非吸烟者不同菌株混合感染存在交叉耐药性患者依从性性别及年龄

92环境因素生活环境和生活习惯家庭的聚集性经济状况卫生条件文化程度低居住拥挤水源不洁

93如何避免耐药严格掌握H.pylori根除的适应症治疗规范化，按照正规方案治疗强调联合用药,因单药治疗易增加其耐药性提高首次根除率，避免重复治疗而增加继发耐药“四联疗法”作为一线治疗失败的“补救治疗”

94如何避免耐药治疗之前先作药敏试验甲硝唑耐药率≥40%克拉霉素耐药率≥15-20%改用对H.pylori有效的新抗生素及新治疗方案，如呋喃唑酮及喹诺酮类药物

95铋制剂在H.pylori耐药株中的作用中医中药在H.pylori感染治疗中的作用个体化治疗其他抗菌素：四环素、呋喃唑酮及喹诺酮类药物如何避免耐药

96防治失败策略总结避免H.pylori耐药菌株产生1.严格适应症2.治疗规范化3.联合用药4.药敏

97防治失败策略总结寻找探索根治H.pylori的新药新方法1.PPI三联+铋剂四联疗法为首选补救方案2.中医中药3.序贯疗法4.复合疗法：PPI+三种抗生素（不含铋剂）；高剂量二联5.个性化治疗

98幽门螺杆菌检测方法

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105尿素呼吸试验检测原理正常人胃内没有尿素酶，不能分解尿素如果感染HP，HP能分泌尿素酶，把带示踪标记（C13或C14）的尿素分解为氨气（NH3）和二氧化碳（C13或C14O2）收集肺内排出的二氧化碳，就能判断有无HP感染

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107尿素呼吸试验C13或C14尿素呼吸试验的区别C13稳定性核素，无放射性，费用贵C14费用较低，释放β射线，有放射性，不宜用于儿童

108尿素呼吸试验有报道指出14C－BUT所产生的辐射剂量为0.41～0.3mrem，其危险性相当于一个人一生中吸半支烟此剂量约等于一次胸透的1/7，一次钡餐的1/100014C－UBT仅释放β射线，加之给予的剂量极其低微，对成人不会造成危害临床应用非常安全

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110诊断标准推荐非侵入性方法操作简便易行，无创伤性，敏感性及准确性高，特异性强，患者易接受C13或C14尿素呼吸试验，全球公认的“金标准”粪便抗原检测准确性可与呼气试验媲美，国外首选

111尿素呼吸试验Hp阴性者服用14C尿素胶囊，其14C尿素约70%以原形从尿中排出，5%从呼气中排出Hp阳性者34%从尿中排出，38%从呼气中排出两者24h排出度达73%，试验结束后可嘱患者多喝水以促进14C尿素排出

112儿童幽门螺杆菌感染的研究各年龄段儿童都可以发生Hp感染大样本的调查证实，儿童Hp感染与年龄呈正相关法国10岁以下儿童的感染率为3.5%，阿尔及利亚为45%，象牙海岸为55%

113儿童幽门螺杆菌感染的研究Soollivoh报道婴儿Hp抗体阳性率：年龄＜20月龄的为15%21月龄～39月龄为27%40月龄～60月龄为46%患慢性腹泻和营养不良的儿童阳性率为53%＞年龄相匹配的健康对照组26%

114儿童幽门螺杆菌感染的研究我国儿童Hp感染率较高，胃癌高发区儿童感染率更高，感染年龄提前陕北某县（胃癌标化死亡率54/10万）一小学228名6岁-12岁健康学生进行了胃镜及胃粘膜尿素酶试验，结果111例（48.7%）呈阳性，其中6岁7例（29.2%），7岁14例（43.8%），8岁14例（58.3%），9岁15例（60.0%），10岁75例（57.7%），11岁18例（42.9%），12岁28例（50.9%），该县成人感染率为65.2%广东某县（胃癌病死率为5/10万）小学181例7岁~12岁的儿童胃镜活检调查结果表明：尿素酶试验阳性者7岁~8岁25.6%,9岁~10岁34.2%,11岁~12岁37.5%

115儿童幽门螺杆菌感染的研究Hp感染与儿童消化性溃疡儿童消化性溃疡的病因不甚明了，发病率低于成人。除遗传等因素外，Hp同样是儿童溃疡病的促发因素和复发因素一项对13例患儿十二指肠球部溃疡的前瞻性研究显示，在球溃疡发作前，所有患儿均有Hp相关性胃炎病史

116儿童幽门螺杆菌感染的研究儿童Hpilori感染的诊断尿素呼吸试验属非侵入性检查，C13尿素呼吸试验无放射性，结果准确，是诊断小儿Hpilori感染和鉴定治疗效果的良好方法。其缺点是费用大，难以广泛应用C14代替C13标记尿素可以大大降低费用，但因C14有放射性，应用于儿童尚有顾虑

117儿童幽门螺杆菌感染的研究用ELISA法检测血清HpIgG抗体，特异性达99%，敏感性达96%，适于在儿童推广ELISA法检测儿童Hp感染时，必须使儿童血清标准化，不宜使用成人血清标准对儿童检测结果进行评价。因为成人血清内抗体水平较高很多Hp感染患儿有可能被漏诊不能确定现症感染

118我们应该知道的？？?

119中国过去30年主要死亡原因的变化趋势1978年改革开放政策带来了中国社会和经济的飞速发展，随之而来的生活条件、营养及卫生保健的改善，导致死亡模式发生改变

120生活方式改变带来疾病谱的变化

1211957年，呼吸系统疾病、急性感染性疾病和结核病是主要死亡原因心脏疾病、脑血管疾病和恶性肿瘤分别为第五位、第六位和第七位主要死亡原因1975年，脑血管疾病、心脏疾病和恶性肿瘤成为前三位死亡原因呼吸系统疾病、消化系统疾病和肺结核紧随其后死亡模式发生变化

122数据来源24个省，72个监测点,覆盖8500万人数据显示肿瘤每年以3%-5%速度增长2009年全国肿瘤增长率为289/10万人每年新发肿瘤312万人平均每天8550人每分钟有6人被诊断恶性肿瘤

123中国城市地区10大主要死亡原因为恶性肿瘤（28.2%）心脏疾病（22.3%）脑血管疾病（21.6%）呼吸系统疾病（11.8%）损伤和中毒（6.6%）内分泌和代谢疾病（3.1%）消化系统疾病（2.9%）泌尿生殖系统疾病（1.2%）感染性疾病（1.2%）神经系统疾病（1.0%）

124恶性肿瘤中肺癌（28.2%）肝癌（22.3%）胃癌（21.6%）结直肠癌（11.8%）食管癌（6.6%）乳腺癌（3.1%）白血病（2.9%）膀胱癌（1.2%）宫颈癌（1.1%）鼻咽癌（1.0%）

125结果提示中国在过去近30年中超过85%的死亡归因于以下五种原因：恶性肿瘤脑血管疾病心脏疾病、呼吸系统疾病损伤和中毒

126胃癌在全世界范围内是发病率最高的癌症之一世界卫生组织癌控项目统计数据，全球每年死于癌症的患者高达700万死于胃癌的患者占了70万胃癌发病率男性占第二位，女性占第四位东亚国家（日本、朝鲜、韩国、中国）是胃癌高发地区

127胃癌是我国的第二大常见肿瘤好发年龄50岁以上每年新增46万人，死亡人数为每年45万根据世界卫生组织资料，2010年中国胃癌病人占全球的47%。

128Hp感染是胃癌的始发因素幽门螺杆菌感染使患胃癌的危险增加了2.7~12倍，没有幽门螺杆菌感染，至少有35%~89%的胃癌不会发生自儿童期控制Hp的感染，不仅可预防治疗良性上消化道疾病，也可降低胃癌的发生率

1291994年世界卫生组织(WHO)已将Hp列为第一类致癌因子，已经确定根除Hp感染解决胃炎可以治愈溃疡并阻止胃癌的发展

130幽门螺杆菌具有很强的活性与繁殖能力，是一种严重影响公众健康的细菌简单的检查、简单的治疗能够根除幽门螺杆菌

131谢谢！