(共识原版)ESBLs应对策略：中国专家共识201401.pptx

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ESBLs应对策略：中国专家共识 书目目的和意义ESBLs试验室检测3ESBLs流行概况12ESBLs治疗药物4ESBLs的阅历治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7 目的和意义肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，耐药肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。针对产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染如何进行早期诊断、合理治疗等已成为临床急需解决的重要问题。因此制定此共识为临床医生供应可以借鉴并具有确定操作性的指导看法，以进一步规范并提高我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平。 常见产ESBLs菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌变形杆菌俞云松..中华医学杂志，2006,86（9）:641-644. 书目目的和意义ESBLs试验室检测3ESBLs流行概况21ESBLs治疗药物4ESBLs的阅历治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7 ESBLs在各国流行状况日本3.1%俄罗斯47%德国1-5%印度76.8%DiagnMicrobiolInfectDis2001;41:183–189.JpnJAntibiot.2011Apr;64(2):53-95.EurJInternMed.2012Mar;23(2):192-5. 我国ESBLs检出率高2005-2011CHINET细菌耐药性监测 社区感染产ESBLs细菌的比例研究作者（年份）产ESBLs大肠埃希菌（%）产ESBLs肺炎克雷伯菌（%）HayakawaKetal(2013)10.9-LingTKetal(2006)1617HawserSPetal(2009)3615.2王辉等（2012）-38.8赵德军等（2008）13.5-AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.AntimicrobAgentsChemother.2009Aug;53(8):3280-4.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631 CTM基因型占ESBLs基因型的比例美国85.4%中国>70%AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.中华检验医学杂志.2004,27(9)：590-593JInfect.2007Jan;54(1):53-7.中华检验医学杂志2009;32(10)：1114-1119 书目目的和意义ESBLs试验室检测2ESBLs流行概况31ESBLs治疗药物4ESBLs的阅历治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7 CLSI举荐ESBSL检测方法筛选方法表型确证试验纸片扩散法微量肉汤稀释法纸片扩散法微量肉汤稀释法对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌抑菌圈：头孢泊肟≤17mm头孢他啶≤22mm氨由南≤27mm头孢噻肟≤27mm头孢曲松≤25mm奇异变形杆菌：头孢泊肟≤22mm头孢他啶≤22mm头孢噻肟≤27mm符合以上任何一项即可能产ESBLs对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL氨曲南≥2μg/mL头孢曲松≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥8μg/mL对奇异变形杆菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥2μg/mL提示菌株可能产ESBLs头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的抑菌环直径增大值≥5mm即为产ESBLs头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的MIC降低3个或3个以上稀释度即为产ESBLsClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S19.CLSI,Wayne,PA,USA,2009. CLSI和EUCAST部分头孢菌素对肠杆菌科细菌折点的变更标准20092010CTX/CROFEPCAZATMCTXFEPCAZATMEUCASTS≤1S≤1S≤1S≤1S≤1S≤1S≤1S≤1R>2R>8R>8R>8R>2R>4R>4R>4CLSIS≤8S≤8S≤8S≤8S≤1S≤8S≤4S≤4R≥64R≥32R≥32R≥32R≥4R≥32R≥16R≥16注：CTX,头孢噻肟；CRO,头孢曲松；FEP,头孢吡肟；CAZ,头孢他啶；ATM,氨曲南；S,敏感；R,耐药ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S20.CLSI,Wayne,PA,USA,2010.EUCASTexpertrulesinantimicrobialsusceptibilitytesting.ClinMicrobiolInfect2013;19:141-160. 对ESBLs试验室检测的建议目前国内大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中流行的ESBLs基因型主要为CTX-M型，对头孢噻肟和头孢曲松水解实力强，对头孢他啶和头孢吡肟也有水解实力，但依据CLSI折点和说明标准，将有相当部分产ESBLs菌株报告对头孢他啶和头孢吡肟敏感。须要留意的是EUCAST关于头孢他啶和头孢吡肟的折点与CLSI存在明显的差异，而且目前也缺乏足够的临床数据证明新折点能较好的预料临床疗效。CLSI和EUCAST将头孢菌素的折点降到1～4μg/ml比较狭窄的范围，对药敏方法精确性要求较高，而试验室通常接受自动化仪器报告MIC，可能会产生较大误差，E试验法精确性较高但限于成本难以在试验室常规开展。建议国内试验室可以依据CLSI新折点说明和报告药敏结果，但仍需常规检测和报告ESBLs，以指导临床合理选择抗菌药物。假照试验室未常规报告ESBLs检测结果，临床可依据CLSI初筛结果推想可能的产酶株。ScandJInfectDis2002;34:567–73.JAntimicrobChemother.2013May12. 书目目的和意义ESBLs试验室检测2ESBLs流行概况41ESBLs治疗药物3ESBLs的阅历治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7 产ESBL菌株所致感染的抗菌治疗原则早期进行病原诊断及药敏试验，确定患者是否存在产ESBL细菌感染；刚好进行阅历治疗：产ESBL细菌感染的阅历治疗须要综合当地ESBL发生率、感染来源（医院或社区获得）、患者基础疾病及ESBL感染紧急因素等，推想ESBL发生的可能性大小，从而确定选用抗菌药是否须要覆盖产ESBL细菌；依据感染的严峻程度选用抗菌药：对于重症感染如产ESBL细菌所致血流感染宜选用碳青霉烯类，轻中度感染也可依据药物敏感试验结果选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头霉素类等；必要时进行联合用药：多数产ESBL细菌感染可单药治疗，严峻感染患者也可联合用药如碳青霉烯类或喹诺酮类联合氨基糖苷类；依据患者的病理生理状况及抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)特点，确定抗菌药的最佳给药方案，包括给药剂量、间期和疗程。 ESBLs治疗药物碳青霉烯类在体外及体内对产ESBL菌株均具有高度抗菌活性，是治疗产ESBL菌株所致各种感染的最为可靠的药物。β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂可用于产ESBL细菌轻中度感染的治疗，需增加给药剂量和用药频度。头霉素类仅用于产ESBL菌株所致的轻中度感染的治疗。头孢菌素类是否可用头孢菌素治疗体外药敏试验显示为敏感的产ESBL细菌感染，目前临床证据很少。至少不应以头孢菌素类治疗产ESBL细菌引起的严重感染。氟喹诺酮类不适用于产ESBL菌株的经验治疗，可用于尿路感染的治疗，亦可作为联合用药之一。氨基糖苷类可作为重症感染患者治疗的联合用药之一。黏菌素和多黏菌素B具有肾毒性和神经系统毒性，一般仅用于碳青霉烯类耐药菌株所致感染的治疗。甘氨酰环素类作为碳青霉烯类的替换药物，有推荐该药用于产ESBL菌株感染的治疗，但临床经验有限，有待更多的临床试验证实。磷霉素体外药敏显示对产ESBL大肠埃希菌具有良好抗菌活性，国际上推荐该药作为非复杂性尿路感染的选用药物呋喃妥因仅用于轻症尿路感染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但长耐受性并不理想。 书目目的和意义ESBLs试验室检测2ESBLs流行概况51ESBLs治疗药物3ESBLs的阅历治疗4不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7 ESBLs阅历治疗的步骤紧急因素分析病情危重性推断个体化药物选择 ESBLs感染的紧急因素反复运用抗菌药物留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）既往曾有产ESBLs细菌感染反复住院（包括护理中心）曾入住ICU基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）呼吸机帮助通气等抗菌治疗是否须要覆盖ESBLs主要依据对紧急因素的分析。假如患者不存在上述紧急因素，针对肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不须要覆盖ESBLs。否则，阅历治疗需酌情考虑选择覆盖ESBLs的抗菌药物。 病情危重性的推断标准依据国际脓毒症标准进行推断分为：脓毒症、严峻脓毒症、脓毒性休克达到严峻脓毒症和脓毒性休克的首选碳青霉烯IntJAntimicrobAgents2008;31(5):467-71.产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括碳青霉烯类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类等，具体药物选择时应推断病情危重性。 病情严峻程度的推断严峻脓毒症由感染引起的下列任一状况：低血压乳酸上升充分液体复苏下尿量少于0.5ml/kg/h超过2小时肌酐超过176.8umol/LALL胆红素大于34.2umol/L血小板降低INR超过1.52012年国际严峻脓毒症和脓毒症休克诊疗指南 个体化药物选择产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素：社区获得感染举荐厄他培南；医院获得感染举荐亚胺培南、美罗培南或帕尼培南。非重症感染患者可选择β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量。头霉素类并不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗。抗菌治疗方案应当每日评估疗效，亲密视察临床症状、体征的变更。阅历治疗前、治疗中、治疗后均应主动采样送培育，尽可能获得病原学诊断，从而将阅历治疗转换为目标治疗。 ESBLs阅历治疗的举荐看法产ESBLs细菌常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得血流感染、医院获得中枢感染等；经验治疗需根据高危因素决定是否覆盖ESBLs；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，β-内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。 书目目的和意义ESBLs试验室检测2ESBLs流行概况61ESBLs治疗药物3ESBLs的阅历治疗4不同感染部位的治疗5ESBLs感染的管理7 不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他 产ESBLs细菌在院内获得性血流感染中的地位2010年CHINET显示在14家医院送检血培育细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率为15%和6.0%，分占阴性菌的第一位和其次位。其中产ESBLs株分别为50.7％和38.5％。2010年中国CHINET血流感染的病原菌分布及耐药性。中国感染与化疗杂志，2012;12:251-258 产ESBLs菌感染的紧急因素严峻疾病长期住院有创性手术或操作之前的抗菌药物暴露ClinMicrobiolInfect.2012Jul;18(7):646-55.中华内科杂志，2012;51:366-370医院获得性血流感染有一部分为继发血流感染，下呼吸道、腹腔和中心静脉置管是最常见的原发部位。原发病的限制与血流感染的发生及预后亲密相关。 产ESBLs细菌引起的COSBI发生率ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.MicrobDrugResist.2011Jun;17(2):267-73. 西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000,000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区感染紧急因素ClinInfectDis.2010;50(1):40-8.高危因素：年龄大于65女性医疗机构相关感染肝硬化堵塞性尿路疾病抗生素尤其是喹诺酮运用入住护理机构 产ESBLs细菌血流感染的治疗解剖学部位/诊断/特定情况推荐治疗方案辅助诊断或治疗方法及说明首选方案备选方案院内获得血流感染亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）/磷霉素4givq8h疗程至末次血培养阳性和症状体征好转后10-14d。治疗上应明确感染的来源，继发性血流感染要积极处理原发病灶，如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。头霉素类和氧头孢烯类可作为降阶梯治疗的备选药物。氨基糖苷类和磷霉素可作为联合用药选择，但目前缺乏循证医学依据证明产ESBLs细菌感染需要联合用药。β-内酰胺类严重过敏的患者可选择磷霉素联合氨基糖苷类治疗。社区获得血流感染厄他培南1givqd，亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h 产ESBLs细菌血流感染的治疗的举荐对于血流感染，若处置不刚好，病死率将明显上升。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要主动处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时赐予有效的抗菌药物治疗。如何选择药物需结合当地的流行病学资料，患者之前用药状况、细菌药敏以及患者病情严峻程度等综合考虑。产ESBLs细菌血流感染抗菌治疗的疗程取决于患者感染严峻程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培育阳性和症状体征好转后10~14天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行外科手术干预。引起COBSI革兰阴性菌产ESBL比例不高，需依据高危因素确定是否覆盖ESBL；重症患者举荐应用碳青霉烯类抗生素，β-内酰胺/酶抑制剂需加大剂量运用。 不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他 尿路感染病原菌分别率我国尿路感染占社区感染的第2位，约占院内感染的20.8～31.7%王枢群，张邦燮.医院感染学.重庆:科学技术文献出版社重庆分社.1990年.中华医院感染学杂志,1998,8:121.中华泌尿外科杂志.2012;33(2):132-137. 泌尿系感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs的比例地区产ESBLs大肠埃希菌（%）产ESBLs肺炎克雷伯菌（%）北京（n=232）52.343.8海南（n=845）68.849.1浙江宁波（n=39）53.8-中华泌尿外科杂志.2012;33(2):132-137.国际检验医学杂志2012;3(16):1974-1977.中国卫生检验杂志2010；6:1319-1321. 产ESBLs细菌尿路感染的治疗解剖学部位/诊断/特定情况推荐治疗方案辅助诊断或治疗方法及说明首选方案备选方案急性单纯下尿路感染（膀胱炎，尿道炎）呋喃妥因100mgpotid，或磷霉素氨丁三醇6gpo单次头霉素类2givq8h头霉素类容易诱导细菌产生诱导酶，仅可以用来治疗产ESBLs菌株引起的一般感染。急性非复杂性上尿路感染（急性肾盂肾炎）厄他培南1givqd，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h退热24-48h抗菌药物可改为口服（呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇），总疗程2周左右。复杂性尿路感染亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h尽可能解除尿路梗阻，如留置导尿，尽可能拔除。疗程2-3周，部分难治性患者需要间断治疗2-3个疗程。如果存在肾周脓肿，需要充分引流（穿刺或切开）。 不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他 腹腔感染的治疗时机腹腔感染强调早期治疗，探讨表明，抗生素治疗延迟一小时，病死率可能增加7%。一旦患者被诊断或疑为腹腔感染，应尽快起先抗感染治疗。伴感染性休克者,应立刻赐予抗感染治疗，无感染性休克的患者,应在急诊起先抗感染治疗须要对感染病灶进行外科干预者，最好在外科手术起先之前，赐予足够的抗感染药物治疗。 产ESBLs细菌腹腔感染的治疗解剖学部位/诊断/特定情况推荐治疗方案辅助诊断或治疗方法及说明首选方案备选方案原发性腹膜炎（多见于肝硬化腹水病人）头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h头霉素类2givq8h，或厄他培南1givqd-继发性腹膜炎（多见于腹腔脏器穿孔）亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd大多需要手术治疗。腹腔脓肿形成者关键是充分引流。急性胆囊炎，胆管炎头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h伴有胆道梗阻者必须充分引流（手术或置管）。肝脓肿头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或厄他培南1givqd充分引流（经皮穿刺抽液或手术）。胰腺炎并发感染头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或头霉素类2givq8h，抗菌药物预防急性胰腺炎并发感染的有效性尚无定论，如果用药，一般不超过2周。 抗菌药物治疗疗程对于无基础疾病，无充溢性腹膜炎，且感染病灶得到有效限制或清除的腹腔感染，抗菌药物的运用疗程通常为4～7天。对于有困难因素或有严峻基础疾病（如肿瘤等）、免疫缺陷、并发多器官功能衰竭、或感染病灶（如脓肿）没有得到有效限制或清除的患者，可延长疗程，待腹腔感染的症状和体征消逝再停止抗菌治疗。产ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情较重，治疗时间须要延长。 抗菌药物的腹腔内运用静脉运用抗菌药物及清除感染病灶是治疗腹腔感染的关键。很多抗菌药物经静脉给药后在腹腔内能达到有效的抗菌浓度，且腹腔内给药可能增加感染机会，并造成给药部位的局部炎性刺激，因此，一般不举荐腹腔内注射抗菌药物。 不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他 610例HAP患者细菌分别状况HAP中肠杆菌科细菌所占比例上升，肺炎克雷伯菌是第4位的缘由。中华结核和呼吸杂志.2012,29:739-746 产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗解剖学部位/诊断/特定情况推荐治疗方案辅助诊断或治疗方法及说明首选方案备选方案呼吸系统及胸腔纵膈感染肺炎厄他培南1givqd，或头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或头霉素类2givq8h肺脓肿亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，可联合氨基糖苷类脓胸亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）尽早进行胸腔闭式引流。适时外科手术治疗。 产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗的举荐下呼吸道标本定义推荐污染不合格痰标本，或单次分离阳性而没有临床表现的标本无需处理，但仍然应该检测痰培养定植合格痰标本、多次分离出同一细菌、没有相应的临床感染表现一般不需要给于抗菌药物治疗，但应该持续检测，并作为下一次出现感染时临床起始治疗的依据感染合格痰标本、多次分离同一细菌、有相应的临床感染表现在起始治疗不佳的情况下可以作为换药的依据，而在起始治疗有效而没有证据表明起始治疗的选择存在重大失误的情况下，可以保持原来的治疗方案，而继续随访痰培养的结果。肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分别的主要病原体，下呼吸道的标本，除了我们认为有意义的无菌标本如防污染的支气管毛刷、防污染的支气管灌洗等以外，痰液标本易被口咽部细菌污染，我们推断其临床意义，必需区分污染、定植和感染3种状况。 产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染感染的治疗的举荐危险因素推荐抗生素暴露，最主要的是含甲氧亚氨基的β-内酰胺类抗生素，如头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶和氨曲南在初始治疗上需根据抗生素暴露的种类、强度、频率审慎考虑是否需要覆盖产ESBls肠杆菌科细菌，推荐起始治疗尽量选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦以减少碳青霉烯类的暴露，或者选择不覆盖假单胞菌的碳青霉烯类如厄他培南，待培养结果后根据治疗反应调整用药。产ESBLs肠杆菌流行医疗机构的暴露初始治疗上需要覆盖产ESBLs肠杆菌科的抗菌药物，同时也需要评估是否需要覆盖其他耐药菌 不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他 粒缺伴发热的定义概念定义中性粒细胞缺乏绝对中性粒细胞计数（ANC）＜0.5×109/L，或预期48小时后ANC减少至＜0.5×109/L严重中性粒细胞缺乏ANC＜0.1×109/L粒缺伴发热中性粒细胞缺乏患者单次口温测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时。但是对于一般情况不佳的患者，尤其是老年患者应重视感染时可能无发热或者低体温表现。 流行病学10%-50%的实体瘤患者和＞80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。在国内的医疗条件下，当出现中性粒细胞缺乏时，感染发生率可能达到95.3%-98.1%。血液肿瘤患者出现粒缺伴感染中，ESBLs阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属阳性率分别达到50-60%和40-50%，死亡率高达11.0%。 紧急度分层危险度定义高危患者符合以下任一项标准均被认为是高危患者，应首选住院经验性应用静脉抗菌治疗：一、严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期中性粒细胞缺乏持续＞7天。二、有下列任何一种医学合并症，包括但并不限于：1.血液动力学不稳定；2.口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻；3.胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻；4.新发的神经系统改变或精神状态；5.血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；6.新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。三、肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)。低危患者中性粒细胞缺乏预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能稳定。注：不符合严格低危标准的任何患者均应依据高危患者指南进行治疗 粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗原则去除产ESBLs细菌产生的诱因，尽快缩短粒缺时间。刚好拨除各种侵入性导管（如外周静脉置管PICC，中心静脉置管等）、尽量缩短住院时间、严格广谱抗菌药物的运用等。做好手卫生及多重耐药菌的消毒，削减院内传播。举荐对每位发热和中性粒细胞削减的患者在出现临床表现后立刻应用阅历性抗菌药物治疗，以防止感染扩散和病情恶化。抗生素的选择应当覆盖产ESBLs细菌。举荐运用的抗菌药物包括碳青霉烯类联合氨基糖苷类抗生素（特殊是高危患者），也可以依据药敏试验和病情选择酶抑制剂复合制剂、头霉素类等联合氨基糖苷类抗菌药物或氟喹诺酮类。 粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗举荐方案解剖学部位/诊断/特定情况推荐治疗方案辅助诊断或治疗方法及说明首选方案备选方案高危患者亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）/磷霉素4givq8h符合以下任一项标准认为是高危患者：（1）ANC＜0.1×109/L或预期中性粒细胞缺乏持续＞7天。（2）有下列任何一种医学合并症，包括但并不限于：①血液动力学不稳定；②口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻；③胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻；④新发的神经系统改变或精神状态；⑤血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；⑥新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。（3）肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)低危患者头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h头霉素类2givq8h，单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）/磷霉素4givq8h 不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他 盆腔和中枢感染的治疗举荐解剖学部位/诊断/特定情况推荐治疗方案辅助诊断或治疗方法及说明首选方案备选方案盆腔感染头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或厄他培南1givqd，或头霉素类2givq8h中枢感染美罗培南或帕尼培南1givq6h或2givq8h头孢哌酮/舒巴坦3givq6h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，单用或联合磷霉素4givq8h脑脓肿如>2.5cm，应尽可能手术引流。 书目目的和意义ESBLs试验室检测2ESBLs流行概况71ESBLs治疗药物3ESBLs的阅历治疗4不同感染部位的治疗5ESBLs感染的管理6 ESBL之抗生素管理策略1、持续不断开展抗菌药物合理应用的教化和接着教化，从总体上削减抗生素运用同时，提高抗生素合理运用水平。2、高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特殊是三代头孢菌素临床合理应用3、努力实现产ESBL细菌感染治疗的多样性4、针对ESBL的爆发流行之治疗性替代(therapeuticsubstitution) 持续不断开展抗菌药物合理应用的教化和接着教化，从总体上削减抗生素运用同时，提高抗生素合理运用水平1.1、正确的诊断是正确治疗的前提。1.2、努力实现阅历性治疗和目标治疗的统一。1.3、努力做到耐药背景下阅历性抗感染治疗的个体化。 高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特殊是三代头孢菌素临床合理应用2.1、选择性运用三代头孢菌素治疗非ESBL介导的多重耐药菌感染。2.2、限制三代头孢菌素在围手术期预防用药的运用。 努力实现产ESBL细菌感染治疗的多样性收录了48例肠杆菌科血流感染，治疗成功的病例中碳青霉烯占33%，哌拉西林/他唑巴坦占28%，首次证明白体外敏感时可以期盼酶抑制剂复合制剂临床成功。对产CTX-M-14型ESBL大肠埃希菌血流感染进行的探讨[6]发觉，其对碳青霉烯敏感性为100%、对哌拉西林/他唑巴坦敏感性为95%AAC2006;50:498–504.ClinInfectDis2006;43:1407–1414. 针对ESBL的爆发流行之治疗性替代P=0.012P=0.013抗生素替换前（DDD/1000患者-天）替换后（DDD/1000患者-天）P头孢他啶17.731.14<0.0001哌拉西林/他唑巴坦030.57<0.0001AntimicrobAgentsChemother,2004,48:392-5. 治疗性替换的药物中，酶抑制剂复合制剂可能更为志向作为β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，药代动力学上的配伍特殊合理体外对青霉素酶和氧亚胺头孢菌素酶、头孢菌素酶具有抑制活性对产ESBLs细菌有较高敏感性 替换策略不行能彻底解决耐药问题不运用抗菌药物并非总能消退耐药。如在未运用链霉素状况下，肠杆菌科细菌约有20%对链霉素耐药人们可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果。各种探讨之间在探讨对象、探讨区域、探讨方法、探讨持续时间等方面缺乏标准化指标来评价结果。抗生素替换使一种耐药病原体削减的同时可能带来其它耐药问题。从实际操作的角度动身，多重耐药质粒使替换药物的选择特殊困难，替换持续时间无从把握。JAntimicrobChemother,1998,41:247-51. 谢谢