8细胞粘附分子(研01)

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细胞粘附分子CellAdhesionMolecules，CAMsOrCellAdhesionReceptor病理生理学教研室严鸣

1CAMs能够介导细胞之间以及细胞与细胞外基质(extracellularmatrix，CEM)间的识别和结合，它们的功能：参与胚胎发育和细胞的信号转导；调节细胞生长、分化、运动、凋亡等；维持组织和器官的结构、形状及力学性质；在凝血、免疫调节、炎症反应、血栓形成、损伤修复、病毒和原虫感染以及肿瘤转移等过程中发挥重要作用。

2JUNCTIONALADHESIONMECHANISMSNon-JUNCTIONALCONTACTSCELL-MATRIXADHESIONCELL-CELLADHESIONbasallaminaactinNOattachmentplagueCADHERINSIG-LIKECAMSINTEGRINSSELECTINSadhesionbelt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gapjunctions(connexins)tightjunctionsfocalcontacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelialcellsepithelialcells

3一、细胞粘附分子简介(一）组成：钙粘素(cadherins)家族整合素(integrins)家族选择素(selectins)家族免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily)CD44家族其他celladhesionmolecules

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5此外还存在可溶性粘附分子(sCAM)由粘附分子细胞外区脱落后进入血液或其他体液后形成，如它们在某些病理情况,如炎症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或移植排斥反应等疾病状况下增高。

6（二）结构大多数为膜上的整合糖蛋白,具有细胞外区、跨膜区和细胞内区。细胞外区：结合配体细胞内区：通过肌动蛋白结合蛋白(actinbindingprotein,ABP)与细胞骨架相连。

7胞内区-肌动蛋白结合蛋白（ABP）－细胞骨架ABP种类很多。它们与细胞骨架中作为微丝主要收缩成分的肌动蛋白(actin)相连。这种连接能加强粘附的力度。ABP能控制actin丝的组装和收缩，调节细胞粘附、变形和运动。是细胞内信号转导成分的作用靶点。配体粘附分子ABP细胞骨架途径还参与细胞的跨膜联系和信号转导，调节基因表达。

81)CA-DEPENDENTCAMs(CELLADHESIONMOLECULES):a)classicCADHERINS:involvedinbothjunctionalandnonjunctionaladhesionsE-,N-andP-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-passtransmembraneglycoproteins(~700-750AAs),5cadherinrepeatsselectiveadhesion,homophilicdifferentialexpressionduringdevelopment+morphogenesistheextracellularside:5cadherinrepeatsof100AA,(3areCa2+-binding)intheabsenceofCa>>>rapidproteolysisthecytoplasmicside:theintracellularattachmentproteins:cateninsa,b,g(bindactin)(requiredforcell-celladhesion)B)INTEGRINS:(bothjunctionalandnon-junctionaladhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endotheliumandbloodcellsonly)

9（三）CAMs的配体1.同种或异种CAMs的胞外区2.细胞外基质成分(1)氨基聚糖：如透明质酸(2)蛋白聚糖(3)纤维性蛋白质：胶原(collagen,COL)、弹力纤维(4)粘附性糖蛋白：纤连蛋白(fibronectin，FN)、层粘连蛋白(laminin，LM或LN)等

103.细胞表面的寡糖唾液酸化的寡糖Lewisx和它的异构体(sLex和sLea)4.血浆中的可溶性蛋白纤维蛋白原(FB)、vWF、iC3b

11（四）CAMs介导的细胞间的作用方式1.同种亲和性结合2.异种亲和性结合3.通过连接分子结合

12Cell-CellTransmembranelinkersorCAMs(celladhesionmolecules)1)Ca2+-dependentCAMscadherins,selectins,integrins2)Ca2+-independentCAMsCellsbothbindtoandrespondtoCAMsonothercells.

13(五)CAMs的调节CAMs在胚胎发育期、免疫炎症反应及肿瘤转移等过程中有严格的时相性表达。激素、细胞生长因子，细胞因子及炎症介质等启动的细胞信号转导通路能：调节CAMs的数量：促进CAMs基因的表达或使某些粘附分子从细胞内转位到膜上，导致膜上CAMs增多；通过磷酸化作用改变CAMs的粘附性或亲和力。

14二、几种重要CAMs家族的结构与功能

15（一）钙粘素家族(cadherin)单链，一次跨膜，作用依赖于钙。通过同种亲和性结合介导同种细胞间的粘附，参与构建细胞间的粘合连接(adherencejunction)等。该家族成员多达30多种，分为E－、N－、P－等，分布于不同的组织。胞内区通过catenin(α,β,γ)与actin相连。作用：参与胚胎发育、组织构建、肿瘤转移等。

161)CA-DEPENDENTCAMs(CELLADHESIONMOLECULES):a)classicCADHERINS:involvedinbothjunctionalandnonjunctionaladhesionsE-,N-andP-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-passtransmembraneglycoproteins(~700-750AAs),5cadherinrepeatsselectiveadhesion,homophilicdifferentialexpressionduringdevelopment+morphogenesistheextracellularside:5cadherinrepeatsof100AA,(3areCa2+-binding)intheabsenceofCa>>>rapidproteolysisthecytoplasmicside:theintracellularattachmentproteins:cateninsa,b,g(bindactin)(requiredforcell-celladhesion)B)INTEGRINS:(bothjunctionalandnon-junctionaladhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endotheliumandbloodcellsonly)

17JUNCTIONALADHESIONMECHANISMSNon-JUNCTIONALCONTACTSCELL-MATRIXADHESIONCELL-CELLADHESIONbasallaminaactinNOattachmentplagueCADHERINSIG-LIKECAMSINTEGRINSSELECTINSadhesionbelt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gapjunctions(connexins)tightjunctionsfocalcontacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelialcellsepithelialcells

18cadhrein介导的细胞间粘附减弱的机制：1.E-cadhrein表达减少、基因突变导致结构异常；2.-catenin的磷酸化（RTK或PTK作用）或突变；已发现多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌有cadhrein或catenin异常，结果导致肿瘤细胞间的粘附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离而发生转移。

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20（二）整合素家族（integrin)组成：由α、β链组成的异二聚体,已发现16种亚基和9种亚基，它们可相互结合形成20多种整合素。结合依赖二价阳离子。

211.β1亚族（VLA亚族）细胞外基质（CEM）的受体VLA1(α1β1)：FN、LN、Col受体VLA-3(α3β1)：FN、LN、Col受体VLA-6(α6β1)：LN受体介导：细胞－CEM，细胞（如WBC）－细胞（如内皮细胞）

22IntracellularIntegrina5b1=fibronectinreceptorIntegrina6b1=lamininreceptortalina-actininvinculinfibronectinlamininsignallingmolecules

23Hemidesmosomeconnectinganepithelialcelltothebasallamina.Theintegrinalpha6beta4whichlocalizedtohemidosmosomes,bindstoproteinsintheplaquesandtolamininintheextracellularmatrix.

24当整合素与ECM结合后，便在膜上聚集成簇，导致细胞骨架的重新组合，在整合素细胞内区的组装形成了粘附斑（focaladhesion，FA）以及与细胞长轴相平行的应力纤维。FA是包括ABP蛋白、骨架蛋白以及多种信号转导蛋白组成的复合物结构。整合素与CEM结合及粘附斑形成时，能激活粘附斑激酶（focaladhesionkinase，FAK）和其他PTK，并激活多条信号转导通路：

251.磷脂酶（PLC、PLA2）和PI-3K通路；2.多种蛋白激酶信号转导通路，如PKC通路、Ras-raf-ERK通路和应激激活的JNK通路等；3.Ca2+的信号转导通路等。4.小G蛋白Rho的信号转导通路；这些由整合素引发的信号通路可通过蛋白质的磷酸化反应，调节基因表达和细胞周期，导致细胞骨架的组装和收缩，对细胞的表型和功能（细胞的增殖、分化、凋亡和细胞向新的位点迁移等）产生明显的影响。

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272.β2亚族(Leu-CAMs)主要存在白细胞,称白细胞粘附分子。命名LFA-1（L2)(CD11a/CD18)Mac-1（M2)(CD11b/CD18)GP150/95(X2)(CD11c/CD18)配体：Ig超家族的粘附分子，如ICAMs等。

28Hynes:TiCB:9:M331999CadherinsCa2+-dep.homophilicadhesionfunctionalunit=dimerImmunoglobinsuperfamily(CAMs)homophilicorheterophilicSelectinsheterophilicPselectin+counter-receptorPSGL-1,glycosylatedIntegrinsheterodimers,heterophilicbindtoECM,Ig-CAMs,cadherinsadhesion,polarity,migrationCadh.repeatsIgandFnIIIrepeatslectinrepeatsI-CAMCELLADHESIONMOLECULESCELL-CELLadhesion

293.β3亚族(细胞粘附素）主要存在于血小板表面，包括Ⅱb3和V3，可与纤维蛋白原、纤连蛋白、血小板反应蛋白等结合，介导血小板之间的聚集及血小板与基底膜的粘附，参与血栓形成。

30(三)Ig超家族粘附分子结构：单链，胞外区有Ig样结构ICAM－1，2，3VCAM－1NCAMB7-1－CD28，CTLA-4

312)CA-INDEPENDENTCAMs(Ig-likeCAMs)membersoftheimmunoglobulinsuperfamilyinvolvedcell-cellnon-junctionaladhesionssingle-passtransmembraneglycoproteinsmanyisoforms,weakerinteractions,changesofN-CAMexpressionindevelopmentN-CAMs:mostlyhomophilic(NeuralCAM)I-CAMs:heterophilic(IntercellularCAMs(onactivatedendothelialcells)theextracellularside:5Ig-likerepeatsand1-2fibronectin(typeIII)repeatsvariousextentofglycosylationthecytoplasmicside:variable,involvedincellsignalling,bindstothecytoskel.,toGPIorsecretednoadhesionplaques(?)

32分布刺激物整合素配体ICAM-1激活IL－1，WBC上的LFA-1EC等TNF，Mac-1IFNrICAM-2EC等WBC上的LFA-1VCAM-1激活IL－1,Mono上的VLA-4ECTNFLymph上的VLA-4

33作用：与整合素一起，参与免疫、炎症反应，传递淋巴细胞的共刺激信号。使淋巴细胞激活的信号：抗原信号：第一信号共刺激信号（第二信号）：由粘附分子介导的信号。B7-1－CD28，CTLA-4

34（四）选择素家族（Selectin）识别SLex的lectin(凝集素)的粘附分子。单链，一次跨膜，胞外区从N端起依次为凝集素样区、表皮生长因子（EGF）样区和数个补体结合区。配体为寡糖Slex、Slea等。

35Majorfamiliesofcelladhesionproteins.CadherinarehomophilicadhesionmoleculesIg-superfamilyareCa2+independentandparticipateinheterophilicandhomophilic.SelectinsbindcarbohydrategroupsonadjacentcellsonlyinthepresenceofCa2+

36Hynes:TiCB:9:M331999CadherinsCa2+-dep.homophilicadhesionfunctionalunit=dimerImmunoglobinsuperfamily(CAMs)homophilicorheterophilicSelectinsheterophilicPselectin+counter-receptorPSGL-1,glycosylatedIntegrinsheterodimers,heterophilicbindtoECM,Ig-CAMs,cadherinsadhesion,polarity,migrationCadh.repeatsIgandFnIIIrepeatslectinrepeatsI-CAMCELLADHESIONMOLECULESCELL-CELLadhesion

37组成：L–Selectin在各型leukocyte组成性表达；E-Selectin(ELAM-1)表达于活化的endothelial（EC）；P-Selectin(GMP-140)主要表达在血小板颗粒和EC作用：介导炎症反应、凝血、血栓形成

38（五）CD44跨膜单链糖蛋白，胞内区通过ABP与肌动蛋白丝结合。配体：细胞外基质透明质酸。

39标准型CD44（CD44s)在血细胞、上皮细胞、内皮细胞及软骨中表达。变异型CD44（CD44v)有近十种，在肿瘤细胞中表达。细胞，特别是高转移性的肿瘤细胞中表达。

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42三、CAMs在胚胎发育中的作用胚胎发育所必须经历的阶段：受精卵—所有类型细胞—个体Gametogenesis配子发生Fertilization受精Cleavage(blastulae)卵裂（囊胚）Gastrulation(gastrulae)原肠运动（原肠胚）Neurulation(neurulae)神经建成（神经胚）Organogenesis器官形成

43哺乳类胚胎卵裂

44神经板卷曲形成神经管

45Cross-sectionthroughapartofthewalloftheintestine

46四、CAMs在炎症反应中的作用在炎症介质、细胞因子等作用下，WBC－EC在选择素介导下相互作用，使WBC沿着血管壁滚动（第一相反应）WBC的L-SelectinEC上的P–Selectin、及SLexE-Selectin

47WBC－ECLFA-1,Mac-1ICAM-1,2WBC－EC牢固粘附（第二相反应）白细胞游走、趋化、释放活性氧、溶酶炎症反应

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49五、CAMs在肿瘤转移中的作用肿瘤转移步骤参与的CAMs癌细胞脱离原位癌Cadherins(癌细胞－癌细胞）减少浸润间质,破坏基底膜VLA-1FN侵入血管VLA-6LN(癌细胞－间质,ECM)

50血管内移动VLA-5FN(癌细胞-血小板,免疫细胞)ICAM-1－LFA-1癌细胞与EC选择性粘附LFA-1－ICAM-1(癌细胞－EC）Mac-1－ICAM-1VLA-4－VCAM-1(肺)易位器官内增殖SleaSlex(肝）转移灶的形成ELAM-1/GMP-140

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52THANKS