湿热灭菌指南-08-09-04

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1、湿热灭菌工艺验证指南国家食品药品监督管理局药品认证管理中心中国制药设备工程协会2008年7月36目录一、范围3二、目的3三、术语3四、湿热灭菌基础74.1湿热灭菌的机理74.2影响芽孢耐热性的因素74.3湿热灭菌中的能量转移84.4湿热灭菌中微生物杀灭的数学模式9五、灭菌法选择的基本原则11六、灭菌方法的开发及选定126.1湿热灭菌方法选择决策树126.2过度杀灭法146.3残存概率法146.4装载类型的界定156.5湿热灭菌对介质的要求166.5.1蒸汽166.5.2压缩空气166.5.3冷却水17七、湿热灭菌器的程序控制和记录仪表177.1WHOGM

2、P的原则要求177.2技术性要求187.3对验证用测试仪器的要求18八、几种常用的湿热灭菌法188.1液体注射剂产品的灭菌198.2多孔/固体物品的灭菌23九、灭菌工艺的验证及验证文件259.1灭菌工艺验证的步骤259.2验证文件269.3水喷淋式灭菌器验证方案示例27十、附表33十一、参考文献35十二、致谢3636一、范围由于蒸汽-湿热灭菌具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，易于控制和重现性好等优点，被广泛应用于注射剂的除菌过程之中。本文旨在向有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌器的确认以及蒸汽灭菌工艺验证一些带技术性的操作方法方面的指南。

3、本指南参照WHOGMP对无菌药品的要求及国外相关湿热灭菌的指南编写，重点放在最终灭菌药品（注射剂）的湿热灭菌工艺的验证上，其基本原则也可供冻干机干燥箱的湿热灭菌、在线蒸汽灭菌等参考。二、目的湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，获得有效合理的灭菌参数，并把经验证的湿热灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明湿热灭菌设备对被灭菌品的适用性，不同灭菌程序的可靠性和重现性，简言之，验证结果能够证明生产中所采用的灭菌工艺，能确保灭菌后被灭菌品微生物污染的残存概率低于百万分之一的要求。湿热灭菌方式的选择，应能在保证产

4、品理化指标、密封性能等前提下，达到我国药典通则中无菌保证的要求。任何一种灭菌程序，都必须在生产实际应用前进行验证。三、术语湿热灭菌程序的设计和开发，与蒸汽灭菌器的性能以及被灭菌产品的性能相关。湿热灭菌介质通常包含：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与被灭菌物品的热传递来实现的。在饱和蒸汽中，温度与压力之间存在固定的关系。饱和蒸汽的加热速度较快，这是因为蒸汽在灭菌过程中相变放出了大量潜热；对于大型的软包装产品或玻璃瓶产品而言，过热水喷淋灭菌的方法应用十分普遍，在此灭菌方式中，不存在蒸汽的相变，热量的转

5、移依赖于过热水的强制运动及与被灭菌品的直接接触。蒸汽-空气混合物灭菌中，单位体积所包含的热容量较低，灭菌腔室压缩空气和蒸汽的比例，需根据产品和所用的包装材料作必要的调整。目前常用的脉动真空灭菌器，又称预真空灭菌器，是饱和蒸汽灭菌的一种特定方式，其基本手段是在排除灭菌腔室中影响灭菌效果的不凝气体后，再通入饱和蒸汽进行灭菌。本指南有关湿热灭菌过程及参数的术语如下，在不同的文献中，同一术语的含义可能有所不同：1.初始菌（Bioburden）又称生物负荷，即灭菌前原材料、部件、或包装等物品上所带有存活微生物的总数。362.生物指示剂（BiologicalIndi

6、cator）接种已知数量微生物用于测试湿热灭菌工艺实际效果的产品。3.腔室冷点（ChamberColdSpot）指在灭菌过程中，装载区中F0或温度最低的位置。4.化学指示剂（ChemicalIndicator）化学指示剂是能展示一个或多个预定工艺变量的测试系统。化学指示剂不能证明产品是否无菌，它们只能说明产品是否灭过菌，所以在湿热灭菌的验证中，化学指示剂不能代替生物指示剂和温度/压力等的仪器测试。5.D（DecimalReduction）值微生物耐受参数，系指在一定温度下，使微生物的数量减少一个数量级或90％所需要的时间。D值越大，说明该微生物的耐热性越

7、强。不同的微生物在不同的环境条件下（如不同的灭菌温度、不同的介质环境）可能具有各不相同的D值。在湿热灭菌中，DT系指微生物在灭菌温度T℃下的D值。一些文献中，如不是特指的其它灭菌温度，D的测试温度通常可理解为121℃。6.蒸汽的干燥值（Drynessvalue）系含水蒸汽中蒸汽的测量值。干燥值为100%即是饱和蒸汽。蒸汽的干燥值与它具有的潜热直接有关，如干燥值为0.5时，表示蒸汽和水的比例为50:50，其潜热量只有饱和蒸汽的50％。7.F值（F-value,LethalityFactor，或ProcessLethality）指灭菌效力的度量值。F(T，Z

8、)是在规定的Z值下，一个灭菌程序赋予一被灭菌物品在参照温度T下的等效灭菌时间，简