尼古丁和肺癌关系探究进展

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1、尼古丁和肺癌关系探究进展　　摘要：指出了尼古丁是烟草烟雾中的7000多种化合物之一，是吸烟成瘾的主要化学成分。尼古丁及其代谢产物通过促进肿瘤细胞增殖、侵润、上皮细胞间质样转化和血管生成从而促进肿瘤的生长与转移。尼古丁可以与烟碱乙酰胆碱受体和β受体偶联激活下游并行信号转导途径，促进肿瘤形成的进展并对肿瘤治疗产生抗性，降低化疗和放疗等传统癌症治疗方法的疗效。研究表明：尼古丁在促进肿瘤发生、进展和抗癌症治疗等过程中扮演着重要的角色。关键词：尼古丁；肺癌；吸烟；烟草收稿日期：20130512基金项目：内蒙古大学2012～2013年

2、度校级大学生创新创业训练计划项目（编号：2012159）资助作者简介：李铁威（1990—），男，河南安阳人，内蒙古大学生命科学学院在读大学生。中图分类号：R734.2文献标识码：A文章编号：16749944（2013）070313041引言14吸烟是可预见癌症发生的的重要原因之一，大约有30%癌症患者死于吸食烟草[1]。在香烟烟雾中研究发现大约有7000种化合物，现已发现其中至少有60种已知的化合物具有致癌性。尽管大量的文献曾报道烟草具有致癌作用，但是却较少有研究报告指出烟草在对癌症治疗效果的影响[2]。一些研究证实烟草可

3、以降低人们的生活质量，影响伤口愈合，增加疾病复发率和降低与烟草相关癌症患者的生存率。此外与烟草无关的一些癌症，吸烟使得在癌症更加低龄化，且可以降低常规治疗的效果、影响生活质量、增加治疗毒性、增加二次原位肿瘤发生和手术的风险性和复发率，以及增加癌症患者和非癌症患者的死亡风险。更重要的是吸烟会增加心血管疾病病死率的风险进而导致一些与烟草无关癌症的死亡率上升[3，4]。由于吸烟对健康的不利影响，戒烟的建议被美国临床肿瘤学协会、美国癌症研究学会、国家综合保健网络等许多国家的组织所倡导。瓦伦尼克林（伐仑克林）、丁氨苯丙酮（安非他酮）

4、是最常用的并得到广泛支持的几种用于戒烟的药物[5]。尼古丁作为一种药剂在机体内具有多种生物学效应，可以通过与烟酰胺乙酰胆碱受体（nAChRs）偶联并激活该受体，该受体在人正常组织和癌组织中均有表达，曾经认为该受体主要参与神经信号相关通路，但是近年来研究发现nAChRs越来越多的参与到癌症的发病机理和进程中[6]。本文在此将介绍尼古丁在细胞中的生理活性以及如何参与到肺癌的发生、发展和抗肺癌治疗的作用机理中。2尼古丁化学性质及其代谢物14烟草中的尼古丁成分可以通过几种途径进行化学转化和代谢产生，在烟草加工和吸烟时尼古丁可以通过

5、亚硝化作用转化为4-甲基亚硝胺-1（3-吡啶基）-1-丁酮、4-甲基亚硝胺-1（3-吡啶基）-1-丁醇（NNK）和N-亚硝基去甲基尼古丁（NNN）。尼古丁进入机体后迅速的被吸收并分布到整个机体。大约75%的尼古丁首先通过细胞色素P450（CYP）、2A6、CYP2B6和醛氧化酶的作用代谢生成可替宁，可替宁进一步通过羟基化作用生成3-OH可替宁，以及通过葡萄糖醛酸化作用以尿液的形式排出体外。尼古丁代谢掉生成的3-OH可替宁大约50%～60%被排出体外，剩下的尼古丁则被转化成其他代谢产物如N-氧代烟酰胺、葡糖醛酸化的尼古丁和其

6、他类代谢物同样被排出体外[7，8]。3致瘤性14一直以来普遍认为在癌病变过程中，尼古丁是癌症促进因子，并不是初始诱发癌症物质。但是，现在研究认为NNK是起始致癌物并能诱导肿瘤的发展。激活β肾上腺素受体会增强NNK的致癌作用，抑制β肾上腺素受体则会减弱其致癌作用[9]。不仅如此，现在发现抑制5-脂肪氧合酶或环氧化酶（COX-2）活性可以降低NNK的致癌性。NNK通过激活烟酰胺乙酰胆碱受体（nAChRs）和β肾上腺素受体（β-AdrRs）进而促进细胞增殖、推动肿瘤的发展。NNK和NNN都可以增强无限增殖化细胞的转化，NNK通过

7、激活尼古丁α7受体（α7nAChR）促进无限增殖化细胞的转化；NNN则通过调节α3受体（α3nAChR）来实现其转化[10]。研究发现抑制nAChRs可以降低机体内肿瘤生长速度，后期研究同样发现，抑制尼古丁α7受体（α7nAChR）会引起异种移植肿瘤的细胞凋亡并抑制血管的生成[11]。最近研究表明在某种程度上，尼古丁是通过调控p53表达促进肿瘤发生。在无p53基因功能的细胞中，尼古丁显著保护用细胞毒素处理过的细胞或是血清饥饿的细胞免受死亡的威胁[12]。低剂量的尼古丁会引起在无p53功能细胞的核因子NFκB转位到细胞核内，

8、促进肿瘤生长。实验发现用细胞毒素诱导DNA损伤后，尼古丁会减少停滞在G1期间的细胞数，从而促进细胞转化和肿瘤形成，在无p53功能细胞中，尼古丁改变了细胞周期的检验点使细胞丧失对增殖、DNA修复和细胞凋亡的有效调节从而促进肿瘤发生。但是，除去燃烧产物中尼古丁成分并没有降低DNA损伤情况，并且在对临床病人用