心脏生物起搏器的应用进展

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1、心脏生物起搏器的应用进展安徽省第二人民医院心内科赵文强随着人工心脏起搏器适应证范围的扩大，越来越多的患者受益于心脏起搏治疗。但是在临床应用过程中，仍有一些亟需解决的问题，如电池寿命问题、静脉血栓形成、环境强磁场干扰以及缺乏对神经递质的自动反应性等[1]。这些缺点使得人们迫切需要寻找到更为理想的治疗方法。随着细胞生物学技术的飞速发展，以及细胞电生理的深入研究，使细胞移植构建心脏生物起搏器成为可能。心脏生物起搏就是利用细胞分子生物学及其相关技术，对受损的自律性节律点或发生传导障碍的特殊传导系统的组织进行修复或替代，使心脏的起搏和传导功能得以恢复，主要方法包括基因

2、转染、细胞移植和激素治疗3种方法。文章总结现有方法各自存在的优势和不足，综述如下。一、基因治疗基因治疗是应用基因工程技术将功能正常的目的基因转移到受损的自律性节律点或特殊传导系统的组织中，通过导入起搏基因的表达补充缺乏或失去正常功能的蛋白质，或抑制体内某种离子通道基因表达，使心脏中的非起搏细胞具有自律性，使心脏的起搏和传导功能得以恢复。目前，利用基因产生心脏生物起搏活动的研究主要包括以下3种方式。1.超极化激活的环核苷酸门控(HCN)基因转染HCN与cAMP的结合物可以在一定电压范围内有效的增加内向电流[2]，HCN2和HCN4两者对cAMP反应强烈，但HC

3、N2比HCN4有更快的动力学，所以HCN2被广泛应用在目前的研究中。Qu等[3]将一组动物的左心房整合了HCN2+绿色荧光蛋白(GFP)的腺病毒注射，三四天后，刺激迷走神经抑制窦房结后，接受了HCN2+GFP的动物产生了来源于注射部位附近的房性心律，且该心律对肾上腺素和毒蕈碱拮抗剂均有反应，而对照组没有此现象。此外，注射部位的心肌细胞显示If电流比未注射部位的If电流大100~1000倍，为了观察这样的起搏电流是否能够驱动房室阻滞后的犬心脏，Plotnikov等[4]将4只犬的左束支射了含有HCN2+GFP的腺病毒，4~7d后刺激迷走神经产生房室阻滞后，该组

4、犬产生了来源于注射部位附近稳定的室性逸搏心律(60次/min)，其频率明显快于对照组。通过免疫组织化学和物理方法均检测到注射部位有HCN2的过度表达，此研究说明过度表达的HCN2在心肌中可以产生类似If电流来驱动心脏。2.内向整流钾电流(Ik1)的抑制成人心室肌细胞也有潜在的起搏活性，但是受到内向整流钾电流(Ik1)的抑制而处于负的膜电位状态，所以用抑制Ik1的策略可以诱发豚鼠心脏产生自发性搏动[5]。Miake等[6]通过替换Kir2.1氨基酸序列中144~146位的GYG3个氨基酸残基构建一个显性失活的突变体Kir21AAA，用腺病毒运载这个突变体注入豚

5、鼠的左室，三四天后，在这类细胞中80%的钾电流受抑制，当钾电流受到抑制低于-5mV时，细胞出现自发电活动，此时豚鼠的心跳起源于心室，心肌细胞动作电位的记录也表明单个心肌细胞具有4期去极化和自主节律电活动的特点，其心电图表现为室性早搏的改变，心率比窦房结的节律快。以上实验说明应用腺病毒转染基因的方法抑制心室细胞的Ik1电流，可将实验动物心室肌细胞转变有同步、节律电活动的起搏细胞，该研究为基因转染构建生物起博提供了证据。但是心肌细胞缺乏Ik1时有可能产生竞争性的自身心律，室性早搏增多，复极离散度增加，心律失常增多，而且在降低IK1的情况下，多种内向电流都可驱动心

6、脏搏动。因而，这种降低IK1的方法有可能产生不可预料的节律[7]。3、心肌细胞膜B受体表达的上调β2肾上腺素兴奋可使内源性起搏电流(If)增加，引起心脏自动去极化的时间缩短，进而提高心率。Edelberg等[8]将人的β2肾上腺素受体cDNA质粒转染到胎鼠的心肌细胞内，使心肌细胞膜的β2受体过表达，增加自律细胞对内源及外源性肾上腺素的反应以提高心率，结果显示大鼠的心率加快40%。Edelberg等[9]在此前研究的基础上，使用携带人类β2受体的表达质粒直接注射到猪的心房，结果使试验组的心房出现节律性电活动，注射前为108次/min，注射后达163次/min，

7、心率增快约50%(P<0.05)。使心肌细胞膜的B受体表达上调作用时间短，仅有一两天，是否能够在窦房和房室传导阻滞时有效地驱动心脏搏动尚未验证，该方法主要增加了内在起搏细胞电活动的频率，没有提供新的起搏点故不是真正的心脏起博，且β2肾上腺能受体除了作用于起搏电流外还作用于其他的儿茶酚胺敏感性电流，因而β2肾上腺能受体过表达可能引发其他疾病[10]，故如何获得长期上调的β2肾上腺素受体，并减少因此而增加的其他风险，尚需进一步研究。二、细胞治疗细胞治疗包括两种方法，一种是将供体有较高自主节律性的心脏细胞移植到受体的心肌细胞层，作为受体心脏新的起搏点替代功能已发生

8、障碍的原有节律点，并启动心脏的电和机械活动；另一方法