抗凋亡策略在肝脏缺血再灌注损伤中的研究进展-论文.pdf

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1、医学研究杂志2014年7月第43卷第7期·综述与进展·抗凋亡策略在肝脏缺血再灌注损伤中的研究进展李冲赵海芳摘要肝脏缺血再灌注损伤临床常见于休克、肝叶切除及肝移植等外科手术中，常常引起术后肝脏代谢障碍和组织结构破坏甚至远隔脏器损伤。肝脏的缺血和随后的血液再灌注可通过直接或间接作用导致肝细胞发生程序性凋亡，这一过程被认为在肝脏缺血再灌注后组织损伤和器官功能障碍中发挥着重要作用。细胞凋亡的发生依赖于细胞内基因的调控和信号的转导，其基本途径包括两种：死亡受体途径和线粒体途径。近年来研究发现通过阻断肝细胞内程序性凋亡的级联信号，抑制肝脏缺血细胞凋亡来减轻肝脏损伤，可以作为改善肝移植、休克

2、和肝叶切除术预后的一种有效的治疗手段，并且具有广阔的应用前景。关键词肝脏凋亡缺血[中图分类号]R605[文献标识码]A肝脏缺血再灌注损伤(ischemia—reperfusionin．被认为具有相关的生理和病理功能，在肝脏缺血再灌jury，I／R)临床常见于休克、感染、肝脏外伤、肝叶切注损伤起着重要作用。由于它们各自参与诱导细胞除及肝移植，是由暂时的血流中断和随后的再灌注而凋亡的途径不尽相同，现分述如下。引起的组织氧自由基的激活、炎症因子的释放等导致1．Fas／FasL系统：同源三聚体化的FasL分子与的一系列病理生理改变。其发病机制复杂，可分为两Fas结合后使Fas激活，导致

3、受体死亡域相聚成簇。个阶段：初始阶段的活性氧(ROS)与趋化因子和细胞带有死亡结构域的Fas相关蛋白(FADD)，通过结合因子的激活和随后的嗜中性粒细胞介导的肝脏再灌到群集的死亡结构域的受体，并自我裂解导致注损伤⋯。最终，通过不同类型细胞和分子途径直caspase一8的活化。caspase一8的活化，将直接导接或间接地导致了肝细胞坏死和凋亡的发生。其中致效应caspase的激活及Bid蛋白的裂解。tBid与凋亡被认为在缺血再灌注损伤的发展结局中具有重Bax蛋白的相互作用诱导Bax蛋白的构象变化，通过要的作用，且通过阻断凋亡的级联信号，抑制肝脏缺使线粒体外膜的通透性改变。导致细胞

4、色素c和其血细胞凋亡减轻肝脏损伤，作为肝脏缺血再灌注损伤他凋亡因子的释放，最终引发细胞凋亡的发生。的一种治疗手段，在国外已有较深入的研究。本文就使用Jo一2诱导大鼠Fas激活，可使大鼠肝细胞AST肝脏缺血再灌注损伤细胞凋亡的保护机制的研究进升高、caspase一3和Bid表达增加，诱导肝细胞凋展综述如下。亡]。最近研究发现，在大鼠肝缺血再灌注损伤的一、细胞凋亡的死亡受体途径后期阶段，肝脏细胞通过Fas／FasL相互作用诱导的目前认为细胞凋亡发生于两种基本途径：死亡受肝细胞凋亡，从而导致肝细胞损伤。此外，组织学研体信号途径和线粒体途径。在细胞水平上，死亡受体究表明炎性细胞，包括巨

5、噬细胞、中性粒细胞和NK(deathreceptor，DR)是缺血／再灌注损伤的抗凋亡策细胞的浸润参与了这一过程。其中Fas表达于肝细略的第一个潜在目标。死亡受体属于肿瘤坏死因胞，而FasL表达在免疫细胞，提示炎性细胞浸润可能子受体超家族成员，包括死亡受体Fas(CD95或Apo是Fas系统介导的凋亡过程的执行者，并且注射抗一一1)、TNF—R1(p55或CD120a)、TNF—R2(p75或Fas抗体或抗一FasL抗体可以显著减少大鼠肝脏炎CD120b)、TRAIL—Rl(DR4)和TRAIL—R2性细胞浸润，减轻细胞凋亡以及肝损伤的发生。(DR5)。其中Fas、TNF—R1

6、、TRAIL—R1和2．TNF—RI：TNF—R1通过其配体结合，导致受TRAIL—R2能够通过直接活化胞内死亡结构域诱导体的三聚化反应并导致死亡域相聚成簇。随后，TNF细胞凋亡。因此，Fas和TNF—R1和TRAIL受体已—R相关死亡结构域(TRADD)与聚集的死亡域结合，它作为一个平台，以招收至少有3个进一步的介作者单位：150086哈尔滨医科大学附属第三医院质：FADD，受体相互作用蛋白1(RIP1)和TNF—R的通讯作者：赵海芳，电子信箱：zhf8887@sina．cn相关因子2(TRAF2)。FADD可激活Fas诱导的细胞·183··综述与进展·凋亡途径，而RIP1和

7、TRAF2可同时激活NF—KB依细胞凋亡成员包括Bcl—XS、Bax、bad、Bak、Bim及赖的抗细胞凋亡程序，以及NF—KB和AP一1依赖的Bnip一3等¨’。由于Bcl一2蛋白家族广泛存在于I／促炎性和增生性基因转录¨。近年来，TNF—R1在R损伤的介导过程，关于调控Bcl一2蛋白家族表达I／R损伤中的作用尚存争议。在生理条件下，TNFR1的保护策略被认为在肝脏I／R损伤具有广阔的前景。信号的激活不会导致肝细胞凋亡，反而早期能促进抗在一项肝移植小鼠的研究中，使用mitoKATP通道开凋