乙酰肝素酶用于肺癌治疗的研究进展-论文.pdf

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1、542《癌症进展》2013年11月第l1卷第6期～一0NCOLOGYPROGRESS．Nov2013．Vo1．11．No．6综述乙酰肝素酶用于肺癌治疗的研究进展黄淑梅’尤长宣#南方医科大学珠江医院，广州510282南方医科大学南方医院肿瘤中心，广州510515摘要：在我国，肺癌的发病率很高，其中75％一80％的肺癌为非小细胞肺癌，且确诊时多已为进展期或者发生远处转移。手术治疗、放疗和化疗是肺癌最常见的治疗方法，但是疗效欠佳。目前研究发现乙酰肝素酶在肿瘤的侵袭、转移中起重要作用，针对乙酰肝素酶的靶向治

2、疗为非小细胞肺癌的治疗提供了新的方向。本文综述了乙酰肝素酶的表达调控机制、分子生物学活性及靶向治疗研究进展。关键词：乙酰肝素酶；硫酸乙酰肝素；肺癌；靶向治疗中图分类号：R734．2文献标志码：Aglycan，HSPG)是细胞外基质(extracellularmatrix，0引言ECM)的重要组成部分，由氨基聚糖(除透明质酸外)与核心蛋白共价结合形成的高分子量复合物。我国是肺癌高发区，其中75％一80％的肺癌为核心蛋白为单链多肽，一条核心蛋白分子上可以连非小细胞肺癌(non．smallcelllung

3、cancer，NSCLC)，接1～100条氨基聚糖。糖胺聚糖是由重复的二糖且诊断为肺癌时，肿瘤多已为进展期或者远处转移_JJ。肿瘤新生血管形成、浸润和转移是影响单位构成直链多糖，二糖单位之一是氨基己糖(N一乙酰氨基葡萄糖或N一乙酰氨基半乳糖)，另一糖残NSCLC患者预后的重要因素。手术治疗、放疗和化基是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)，糖胺聚疔是肺癌最常见的治疗方法。未接受手术治疗的无糖在不同位点发生硫酸化，低硫酸化位点和无硫酸转移的NSCLC患者仅接受放疗或者化疗后，5年的生存率仅为10％左右j。

4、对于进展期的NSCLC患化位点可使不同直链聚集。HSPG主要分布于细者，目前已开展针对表皮生长因子受体和EMIA．ALK胞外基质，同时也是质膜的重要成分，通过与其他融合基因以及MET的个体化靶向治疗，已有不少治大分子物质相互作用，例如层粘连蛋白、纤维蛋白疗成功的报道，但是由于抗药性的存在，其对于提和胶原蛋白I和Ⅳ，参与细胞骨架的组装，细胞一高进展期患者的生存期的作用有限J。乙酰肝素酶细胞之间的相互作用以及细胞一细胞外基质的相互(heparanase，HPA)是体内唯一能特异性降解硫酸作用，此外HPS

5、G参与受体一配体复合物的形成而乙酰肝素(heparinsulfate，HS)的葡萄糖苷酸内切调节相关配体的生物学活性。酶，是肿瘤侵袭、转移的关键酶。目前针对HPA的2乙酰肝素酶的基因分布和表达调控靶向治疗有很大的进展，本文综述了HPA的表达调控机制、分子生物学活性及靶向治疗研究进展。HPA基因是一个高度保守的单拷贝基因，人HPA基因位于染色体4q21．3上，长约40kh，含有1硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结构和组成14个外显子、l3个内含子。通过选择性剪切，可硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparansulfa

6、teproteo一转录为含有相同开放阅读框的两种mRNA，分别为通信作者(Correspondingauthor)，e—mail：ycx6026@126．COB4．4kb与2．0kbl6J。HPA转录调控机制目前尚未完细胞表面表达的HPA是良好的黏附介质，在细全清楚，可能与启动子去甲基化、早期生长反应因胞一细胞外基质的相互作用中起重要作用，HPA增子．1(earlygrowthresponse1，EGR1)转录因子、强Akt信号通路和刺激PI3K和p38依赖的内皮细雌激素、炎症因子及P53基因突变有

7、关。多肿瘤细胞的迁移和浸润生长。试验证明HPA过表达时，胞系的分析发现当启动子至少发生一个等位基因去Akt磷酸化水平提高，HPA基因沉默时，Akt磷酸甲基化时，HPA的表达增加，在C6鼠胶质瘤和化水平降低，进一步证明了内源性HPA在Akt磷酸JAR人绒毛膜癌中等位基因全甲基化，HPA不表达化的作用；随HPA表达水平提高，ERK的活性增或者无活性J。研究发现转录因子Spl和Ets与加，p38磷酸化水平提高，血管内皮生长因子HPA的基础转录水平相关，而EGRI转录因子则与(vascularendothe

8、lialgrowthfactor，VEGF)表达上HPA的诱导表达有关，EGR1明显促进新生血管的调。此外HPA可通过Src路径促进VEGF的表达，形成。而在肺癌细胞中加入趋化因子CCL19促进新生血管的形成。3．3乙酰肝素酶促进恶性肿瘤细胞浸润、新生血后，发现HPA的表达上调。CCL19可以激活受体CCR7而上调转录因子Spl的表达，促进HPAmR—管生成和转移的可能的作用机制NA的转录，增强肺癌细胞的侵袭能力¨。在乳腺HPA促进肿瘤生长转移的细胞水平机制和分子机制