wnt／β-catenin 信号通路及与之相关骨质疏松药物研究

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1、中国骨质疏松杂志2014年1月第2O卷第1期78doi：10．3969／i．issn．1006-7108．2014．01．017·综述·Wnt／~一catenin信号通路及与之相关骨质疏松药物研究楼超陈鸿亮徐华梓温州医科大学附属第二医院骨科，浙江温州300025中图分类号：R68文献标识码：A文章编号：1006—7108(2014)01—0078—06摘要：目的Wnt／13一catenin信号通路在维持骨组织平衡过程中发挥至关重要的作用，主要通过调节信号通路过程中的三类抑制物实现，分别为Sclerostin、Dickkop

2、fs(DKKs)、Secretedfrizzled—relatedproteins(SFRPs)。同时，与之相关的促进骨形成的新药，如Sclerostin单克隆抗体(AMG785)和DKK1单克隆抗体(RH2—18)，正在进行动物及III期l临床试验。本文就Wnt／13一catenin信号通路的结构及分布，该通路及其调节机制对骨代谢的作用及与之相关的骨质疏松药物研究作一综述。关键词：Wnt／13．catenin信号通路；Sclerostin；骨质疏松；药物Wnt／[3-cateninsignalingpathwayandt

3、heresearchofosteoporosis-associateddrugsLOUChao，CHENHongliang，XUHuaziDepartmentofOrthopedics，theSecondAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000，ChinaCorrespondingauthor：XUHuazi，Email：spinexu@163．comAbstract：Wnt／[?,一cateninsignalingpathwayplaysanim

4、portantroleinmaintainingthebalanceofbonetissues，whichisprimarilyrealizedthroughtheregulationof3typesofinhibitors：sclerostin，dickkopfs(DKKs)，andsecretedfrizzled—relatedproteins(SFRPs)．Moreover，thepathway—targeteddrugsthatpromotingtheboneformation，suchassclerostinmo

5、noclonalantibody(AMG785)andDKK1monoclonalantibody(RH2—18)，areinanimalandPhase11clinicaltrials．ThisarticlereviewsthestructureanddistributionofWnt／[3一cateninsignalingpathway，itsfunctionandmechanisminbonemetabolism，andtheresearchesofpathway—targeteddrugs．Keywords：Wnt

6、／13一cateninsignalingpathway；Sclerostin；Osteoporosis；Drug骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是以低骨量及骨得了一定进展。组织微结构退变为特征的一种全身性代谢性骨疾1Wnt／13-catenin信号通路的结构及分布病，伴有骨脆性增加、骨强度降低，易发生骨折。随着人类社会的老龄化，骨质疏松症发病率在不断Wnt得名于wg(wingless)与Int。wingless地增加。据我国流行病学调查报告，骨质疏松症50基因最早在果蝇中被发现，作用于胚胎发育，以～60岁发病率

7、为21％，，60～70岁发病率为及成年动物的肢体形成。Int基因最早在脊椎动58％，，70～80岁发病率为100％。尤其是绝经后物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位妇女，骨质疏松症和骨折并发症发病率更高。点附近。Int基因与wingless基因具有同源性。WHO预测50岁以上的白人女性有40％会因骨质Wnt蛋白家族由l9种高度保守的信号分子组成，具疏松而发生骨折。有广泛的组织分布，在骨骼、循环、消化、呼吸、生殖Wnt／13一catenin信号通路是一个复杂的蛋白质系统等均有表达。Wnt信号通路包括经典的Wnt／

8、作用网络，参与胚胎发育、器官形成和癌症发生，也B-catenin信号途径和非经典的Wnt信号途径(Wnt／参与成年动物的正常生理过程。近年来，研究发Ca2+途径和PCP途径)。经典信号通路中，相现Wnt／13一catenin信号通路在骨代谢过程中具有重关的细胞内分子包括B—eatenin、胞质内散乱蛋白