wnt信号通路抑制因子dkk-1在骨质疏松发生中的研究进展

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1、生国量堕坠苤查生笙鲞笙塑Q!塑!翌!!型!!!!!：Publishedonlinewww．wanfangdate．eom．elldoi：10．3969／j．issn1006-71O2010：：兰365·综述·Wnt信号通路抑制因子DKK一1在骨质疏松发生中的研究进展一～一～一．一一～一一～一～一～一～一一一一一删一罗磊谭钢康鹏德廉永运裴福兴中图分类号：R318．O4文献标识码：A文章编号：1006—7108(2010)05—0365—04摘要：Wnt信号通路对成骨细胞的发育及分化起着重要作用。近年来的研究发现，作为Wnt信号通路的抑制因子DKK～1能抑制骨形成，导致骨质疏松，而通过拮

2、抗DKK一1一的作一用可使～骨一量增一加一。D一KK一-一一一1可能成为治疗骨质疏松的新靶点。笔者对DKK一1在成骨细胞中的信号传导途径及其在骨质疏松中的作用做了综述。=～一蓦一一一～一～一～二一三咪一一一一～一关键词：Wnt信号通路；DKK一1；骨质疏松DKK一1(Diekkopf一1)是DKKs(Dickkop~)家族1Wnt信号通路和骨形成中的一员，为一种分泌型糖蛋白，通过与其相应的受体结合可抑制Wnt信号在细胞内的传递，从而参与1．1Wnt信号传导通路调节细胞的增殖、分化及迁徙等许多方面。以往对目前认为Wnt信号在细胞内的转导有四种途DKK．1的研究集中在肿瘤领域，近年来，随

3、着对Wnt径：经典通路(Wnt／13一catenin信号通路)、平面细胞信号通路与骨形成关系的认识逐渐深入，DKK．1在极性通路(Wnt／PCP通路)、Wnt／Ca“通路以及调节骨量丢失疾病中的作用及通过抑制DKK一1来治疗纺锤体定向和不对称细胞分裂的通路。研究表这些疾病成为研究热点。本文拟就Wnt信号通路明，对骨形成起主要作用的是经典通路。及其与骨形成的关系、DKK．1的分子生物学特点及在不同物种中，经典Wnt通路信号转导的分子其作用机制、抑制DKK一1在治疗骨量丢失疾病中的机制具有高度保守性。其组成主要包括：细胞外因作用做一综述。子(Wnt)、跨膜受体(frizzled)、胞质蛋

4、白(B-catenin)及核内转录因子(TCF)等一系列蛋白。Wnt蛋白与其相应的受体结合来调控细胞内的信号传导。其受体主要有两种：一种为卷曲蛋白(frizzled，Frz)。Frz基金项目：国家自然科学基金面上项目(30872631)是一种7次跨膜蛋白，其胞外N一末端保守的半胱氨作者单位：610041成都，四川大学华西医院骨科酸富含区(cysteinerichdomain，CRD)能与Wnt结通讯作者：裴福兴，Email：peifuxing@vip．163．corn合口。另一种为辅助受体低密度脂蛋白受体相关366中国骨质疏松杂志2010年5月第16卷第5期ChinJO蛋白5／6(L

5、RP5／6)。其胞外区也可以与Wnt蛋丢失疾病患者的血清DKK-l含量升高，因此，通过白结合。Wnt配体与Frz及LRP5／6结合后，作用于抑制DKK一1的活性来治疗这些骨量丢失疾病成为胞质内的蓬乱蛋白(Dishevelled，Dsh)使其磷酸化激近年来的研究热点。不过该领域的研究仍处在基础活，磷酸化的Dsh抑制丝／苏氨酸激酶(GSK．3B)活研究阶段。性，使3-catenin不能被磷酸化，进而不能被泛素一蛋3．1多发性骨髓瘤白酶体系统降解。于是，B—catenin在细胞质中积多发性骨髓瘤是浆细胞克隆性增生的恶性肿累，并进入细胞核，与T细胞因子(Tcellfactor／瘤。骨髓内浆细

6、胞的克隆性增殖，可引起溶骨性骨lymphoidenhancerfactor，TCIV／LEF)相互作用，启动质破坏。DKK1在多发性骨髓瘤中扮演了极其重要靶基因的表达。的角色。Tian等发现新诊断的多发性骨髓瘤患1．2Wnt通路与骨形成的关系者血清中DKK一1含量增加。他指出，骨髓瘤细胞产Wnt信号通路在成骨细胞的发育及分化过程中生的DKK一1能抑制成骨细胞的分化，促进多能干细扮演着重要角色，Wnt—LRP5／6是骨量形成的重要调胞早期增殖从而损害其分化能力，最终破坏成骨细节因子。Cong，Little，Van等。。的研究结果表胞与破骨细胞的平衡，细胞溶解酶大量释放引起溶明LRP5功

7、能丧失性突变可以导致骨质疏松，功能骨。同时，他们对小鼠干细胞的体外实验还证实获得性突变能够导致高骨量。Holmen构建的DKK1中和抗体能增加BMP一2介导的碱性磷酸酶表LRP5、LRP6双基因突变小鼠模型证实了Lrp6(+／达，促进成骨细胞生成。随后，Shmuel等将多发一)／Lrp5(一／一)小鼠骨密度显著低于Lrp6(+／性骨髓瘤患者的癌细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，+)／Lrp5(一／一)组。Wnt通路组分基因敲除和转并将其分成两组，一组给予DKK一