糖尿病肾病发病机制研究进展.pdf

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1、承德医学院_j量J0URNAL0FCHENGDEMEDICALCOLLEGEV01．27No．22010糖尿病肾病发病机制研究进展陈志宏，颜勇，宋成军，杨振军(承德医学院，河北承德067000)【关键词】糖尿病；糖尿病肾病；发病机制【中图分类号1R587．1【文献标识码IA【文章编号】1004—6879(2010)02—0184—03随着生活水平的提高、生活方式的改变，糖尿病一定帮助，表明DN的发生常涉及如下机制：肾素一血管(diabetesmellitus，DM)的发病率正在逐年迅速上升，严重紧张素系统(ren

2、in—angiotensinsystem，RAS)、脂代谢系统、危害人类健康。糖尿病肾病(Diabeticnephropathy，DN)是基质代谢有关系统和炎症介质等。DM微血管病变导致的肾小球硬化，又称DM肾小球硬化2糖代谢异常症，是在DM病程中出现的以蛋白尿、血尿、高血压、水糖代谢异常引起DN主要是通过多元醇通路、蛋白激肿、肾功能不全等肾脏病变为特征的总称fI1oDN是DM的酶C(proteinkinaseC，PKC)的激活，以及蛋白糖基化终末主要并发症和死亡原因，发生率为20％-40％，在一些国产物(adv

3、ancedglycosylationendproducts，AGEs)的形成。家或地区成为终末期肾病的首位病因【2】。DN发病机制复2．1多元醇通路的激活多元醇通路又称山梨醇通杂，目前尚未完全明了，涉及遗传因素、糖代谢异常、血路，是动物组织细胞内的一种葡萄糖代谢的途径【7l。此途流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节，其径共有两个酶催化完成，即AR和山梨醇脱氢酶(sornitol中，高血糖是发生肾脏损坏的先决条件【3】。DN时高血糖dehydrogenase，SDH)。细胞内的葡萄糖在NADPH为辅酶作为

4、启动因素，可引起肾脏血流动力学发生改变，加上下直接由AR催化生成山梨醇，而后者又在NAD为辅酶糖代谢障碍，导致肾脏发生一系列病理变化，包括：肾脏下由SDH催化成为果糖。正常情况下，多元醇通路葡萄肥大、肾小球基底膜(glomerularbasementmembr-ane，糖代谢极少，长期高血糖激活该通路的AR和SDH，使葡GBM)和肾小管基底膜(tubularbasementmembrane，TBM)萄糖转换山梨醇和果糖。山梨醇不易透过细胞膜而果糖增厚，及肾小球系膜区细胞外基质(extracel-lularmatr

5、ix，又很少进一步代谢，以致细胞内山梨醇和果糖堆积，二ECM)进行性积聚，进而导致肾小球硬化、肾间质纤维者的积聚可导致细胞内渗透压增加，细胞肿胀和受损，化，并出现蛋白尿、肾功能衰竭等。一旦发展到肾功能衰血流动力学障碍，直接影肾小球和肾小管功能，引起DN竭，治疗十分困难。早期肾小球高滤过的发生I81。1遗传易感因素2．2蛋白激酶CPKC是丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家DN具有明显的遗传倾向，大多数学者认为环境和族中的主要成员。PKC是许多外在刺激因子如激素、神遗传因素的交互作用决定了DN的易感性。遗传因素在经递质、生长因

6、子等发挥作用的重要信号调节因子[9】；相DN的发生、发展和决定DN易感方面起着重要作用。大反，这些物质也能激活PKC，主要参与膜蛋白磷酸化发量证据显示，DN的发生具有家庭聚集现象及种族差异，挥活性作用，并介导多种细胞功能。目前已知的众多血其家庭聚集现象及种族差异说明其发病具有遗传倾向；管活性物质和细胞因子在DN发病中起关键性作用，这同时由于遗传易感性，DM病人中只有一部分人会发展些物质的共同信号传导途径或作用往往通过PKC介导f】引成为DN。目前关于DN遗传因素研究最多的是基因多态。经典的PKC活化途径是：当细胞

7、受体接受胞外信号型。应用各种基因筛选方法对DN患者进行基因多态性后，通过细胞膜上G蛋白偶联，活化磷脂酶C，裂解磷脂的检测，结果不一。现已证明【4】，血管紧张素转换酶酰肌醇二磷酸，生成三磷酸肌醇和二酯酰甘油，二酯酰(angiotensinconversionenzyme，ACE)基因、血管紧张素Ⅱ甘油可激活PKC，三磷酸肌醇协同二酯酰甘油激活l型受体(angiotensin~breceptor—l，AT1R)基因、醛糖还原PKC。另外，高糖也可直接增加PKC的表达。PKC是细胞酶(aldosereductase，A

8、R)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶内信号转导通路的关键酶，在DN的发病中起重要作用，(methylenetetrahydrofolatereductase，MTH-FR)基因及胱其导致DN的机制是⋯】：(1)通过促进前列腺素El的合成，硫醚D合成酶(cystathionineDsynthase，CBS)基因等的导致DM早期肾小球高灌注、高滤过。(2)改变ECM和基多态性都与D