超声微泡在缺血性疾病治疗中的应用研究进展.doc

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1、超声微泡在缺血性疾病治疗中的应用研究进展作者：施晓宇范国峰童嘉毅【关键词】超声波微泡造影剂溶栓血管新生干细胞随着超声影像新技术的不断发展和超声造影剂制备技术的不断改进，超声微泡在疾病诊断和治疗中的作用日趋重要。近年来国外开始了靶向超声微泡治疗疾病的相关研究，将超声微泡作为一种载体，利用超声波与微泡造影剂的相互作用及所产生的生物学效应，实现所携带药物及基因等向靶组织的转移释放，起到靶向治疗的作用。现仅就超声介导微泡在缺血性疾病治疗中的相关应用研究作一综述。1超声微泡及其效应1.1超声微泡微泡由核心及外壳两个部分组成，核心由二氧化碳、氧气、空气或大分子惰性气休翁为氟烷气体）等构成，外壳

2、即包膜）可由磷脂类化合物、白蛋白、糖类、非离子表面活性剂或可生物降解的高分了多聚物等不同材料组成。不同类型外壳的微泡造影剂具有不同的特性和应用价值，多数研究选用含有全氟显气体的白蛋白或脂质外壳的微泡。新近研究的纳米级微泡，如液态氟碳微泡，直径小于100呵能够穿过血管内皮细胞间隙，在体内循环半衰期长，可用作超声、CLMU造影剂，连接放射性物质还可作为核医学造影剂。1.2超声介导微泡的机械及生物学效应1.2.1超声辐射力超声在声波传播方向产生原发性辐射力，使微泡向血管壁移位，流动速度下降；同时微泡之间产生继发性辐射力，使微泡间黏附增加。在超声辐射力的作用下，微泡在局部血管的黏附力可增加

3、20倍以上［Ho1.2.2空化效应空化效应指液体中存在的微小气泡空化核）在声波作用下产生的振荡、扩大、收缩至内爆等一系列动力学过程。血液中存在微泡造影剂时，微泡相当于血液中的空化核，当声压大于100kPa时，就会产生空化效应。声强度较小吋，微泡围绕平衡半径振荡，称为稳态空化。在每一个振荡微泡周围的不均一环状区域将会产生直径较小的稳定、均匀的血流束，称为微束，其速度及切变率与微泡振动幅度成正比。当声强度继续增加时，微泡在超声作用下剧烈振荡，先膨胀后迅速萎陷。气泡内爆的瞬间，泡内聚集的能量理论丄可达声波能量的1011倍）迅即释放出来，在空化发生的微小空间内形成高温（5000K以上）、高

4、压（107Pa以上），称为瞬间空化。瞬间空化所产生的高温可以引起光辐射，导致分子内部键裂解而形成自由基。如果瞬间空化发生在固体表面附件，微泡呈不对称塌陷，产生冲击波和碰射流，可损伤固体表面［2］。1.2.3声孔效应1997年Bao等［刃首次发现含微泡的中华田鼠卵巢细胞悬浮液经超声辐照后，细胞膜对胞内外大分子通透性暂时开放，随后闭合，称此为声孔效应。2000年肠rd等［勾研究淋巴细胞悬浮液发现，当辐照时间一定、微泡浓度增高或者微泡浓度不变、超声辐照剂量增加时，出现两种声孔效应，即可修复性声孔效应和致死性声孔效应。目前认为低于瞬间空化阈值时，声孔效应是微束所产生的剪切力作用；当高于瞬间

5、空化阈值时，声孔效应则由不均一的微泡萎陷时产生瞬间空化所引起。2超声微泡在缺血性疾病治疗中的应用2.1溶栓治疗血栓形成和栓塞是缺血性疾病，如急性心肌梗死、脑卒中的关键因素，及时、有效的溶栓治疗常能挽救患者生命。目前溶栓治疗中,静脉药物溶栓的药物剂量大，出血等并发症多；经介入选择性动脉药物溶栓的药物剂量虽减少，但治疗条件要求高，费时多，花费昂贵，尚不能充分开展。而国内外已有研究证实，一定条件下，超声联合微泡可以溶解血栓，并且不会引起出血等并发症。1995年Ihcmas等】5］首次报道了真正有实际意义的超声联合微泡促进溶栓的实验。此后一系列的研究结果［勺表明，超声介导微泡可获得优于单纯

6、超声辐照的溶栓效果，而且在休内外实验中，以微泡加超声加溶栓药联合应用可获得更好的溶栓效果。此外，在微泡表面结合能识别纤维素或血凝块成分的配休，将溶栓药置于微泡膜的内层和外层之间，携带溶栓药物到达靶位点的靶向溶栓治疗也正在研制中。Unger等［可报道NRX408脂质微泡可结合特异性寡肽，与活化血小板的CTDtyffla受体具有强的亲和力,显微镜下观察发现，微泡可特异性地结合到血凝块上，不仅被血栓周边或表面摄取，而且吸收到血栓块的深部。近期已成功构建含活性气体心勺超声微泡，体外实验进一步证实超声破坏微泡释放ND能够进一步增强溶栓作用［別0目前认为，超声微泡溶栓、助溶作用主要是空化效应。

7、空化效应增宽血栓中纤维蛋白链的问距，增强血栓的“多孔性”，使药物和微泡更易于向血栓内渗透。即使在没有外源性溶栓药物的情况下，内生性纤维蛋白溶酶激活剂向血栓内的渗入也会被增强。2.2携带基因治疗随着对疾病分子机制的认识和人类基因组研究的进展，基因治疗成为一种新的有前景的治疗方法。但目前基因治疗还存在一些问题，如缺乏安全、有效、有组织特异性和靶向性的基因转载系统，缺乏稳定的表达和转录后的宿主反应等。冃前基因导入的方式多为将目的基因直接注射于靶组织，如心血管疾病多采用心肌内