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1、药物生殖毒性研究技术指导原则【】ZHGPT1-1指导原则编号:药物生殖毒性研究技术指导原则第二稿二○○六年一月目录一、概述3二、基本原则.3(一)实验管理3(二)具体问题具体分析.4(三)随机、对照、重复.4三、基本内容.4(一)总体考虑41、受试物42、受试物药代动力学研究.53、试验系统.53.1试验动物53.2其他试验系统.64、给药64.1剂量选择64.2给药途径74.3给药频率74.4对照组.7(二)试验方案71、试验方案选择的一般考虑72、常用的试验方案.82.1生育力与早期胚胎发育毒性试验(I段).82.1.1试验目的..82.1.2动物选
2、择..92.1.3给药期92.1.4动物处理..92.1.5观察指标..92.2胚胎-胎仔发育毒性试验(II段)102.2.1试验目的102.2.2动物选择102.2.3给药期.102.2.4动物处理112.2.5观察指标112.3围产期毒性试验(III段)122.3.1试验目的122.3.2动物选择122.3.3给药期.122.3.4动物处理122.3.5观察指标123、其他试验方案133.1单一(全程)试验设计(啮齿类动物).143.2两段试验设计(啮齿类动物).14(三)毒代动力学14四、结果分析与评价15(一)统计分析15(二)数据报告16(三)
3、结果分析161、生殖毒性162、发育毒性173、其他.17(四)综合评价18五、生殖毒性研究的阶段性181六、参考文献19七、著者.20相关注释.21注释1:妊娠动物的药代动力学21注释2:动物选择..21注释3:整体动物以外其他试验系统22注释4:给药剂量选择23注释5:给药途径选择23注释6:试验方案选择24注释7:首批试验与后续试验24注释8:计时方法..25注释9:动物数25注释10:给药时间26注释11:动物处理26注释12:观察指标27注释13:胚胎-胎仔发育毒性试验中的第二种动物.27注释14:体格发育、感觉功能、反射和行为.27注释15:
4、阶段性.282药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述动物生殖毒性研究(Reproductiontoxicitystudy)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系,是药物申请进入临床研究及上市的重要环节。拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行动物的生殖毒性试验。在药物开发的过程中,生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响,以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
5、生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用,医生或患者在利弊权衡时很大程度上要取决于动物试验的结果。本技术指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的动物生殖毒性研究。本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则,并介绍一些常用的试验方案;对所获得数据的分析及评价要求;以及其中所涉及的科学原理与制订本指导原则的背景。二、基本原则(一)实验管理药物的生殖毒性试验属于安全性评价研究,根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。3
6、(二)具体问题具体分析生殖毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法,设计适宜的试验方案,并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。(三)随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则,即随机、对照和重复。三、基本内容(一)总体考虑1、受试物1.1中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品,因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品,一般用中试样品,并注明
7、受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品,应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制,可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。1.2化学药物生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品,并注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等,并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家,并符合试验要求。42、受试物药代动力学研究在开始生殖毒性试验前,掌握一些受试物药代动力学方面的信息,这些信息可能来源于非妊娠或非
8、哺乳期动物,可提示是否应进行动物种属选择、试验设计、给药方案的调整等。在进行结果
