制药企业上市后安全性监测.ppt

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1、上市后安全性监测制药企业对患者用药安全的责任王汝静,MD,FACC,FRCP药品安全部门总监罗氏药品开发中国中心2008年4月SafetyandRiskManagement主要内容上市前安全性评价的局限性为何需要上市后安全性监测?上市后安全性监测什么是上市后安全性监测？如何进行?何时进行?药物警戒计划和风险管理计划怎样处理上市后安全性监测中发现的信息?2制药企业全程监测从药品研发到上市后的整个生命周期I期人体用药安全PKPDDDIII期安全剂量范围III期安全性有效性上市批准上市后安全性监测临床前细胞动物毒理研究安全性评价3上市前安全性评价

2、的局限性双盲、随机,安慰剂对照的研究可以确定安全特性，但由于以下原因只能发现有限的信息：年龄局限：通常没有儿童、老年人、妊娠和哺乳妇女受试患者很少有伴随疾病及合并用药受试者人数通常为5,000-10,000，不能发现罕见(<1/1000)的不良反应通常随访到1年富有经验的研究者给予最理想的医学指导，患者知情及大学附属医院参与4药品风险的来源已知风险无法避免的可避免的药品缺陷仿冒制品可预防的AEs损伤或死亡其他的不确定因素潜在的、未知的风险缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。用药错误JamesNickas

3、,Pharm.DGenentech不同的问题，应给予相应的解决方法。5上市后安全性监测制药公司的首要责任是与法规部门密切合作，对真实生活中应用的药品进行安全性监测：未经选择的用药人群(年龄,性别,疾病,药物使用)广泛的市场用药人群(数百万病人)长期用药治疗(终身治疗)药物滥用和误用，药物过量，未按说明书用药及药物治疗错误6自发报告的不良事件(AE)不良事件：患者或临床研究受试者应用药物治疗后出现的任何不良的医学情况，该事件与治疗不一定有因果关系－ICH定义医务工作者和病人会在使用药物后报告不良事件；公司及法规部门要提供一个简便易行的方式收集

4、自发报告的不良事件自发报告的不良事件数据反映了一个国家对患者用药安全监测的严格性7自发报告的不良事件医学评价困难数据不完整和无法核实口头/书面报告消费者/医务工作者混淆因素只有报告比率对于发现严重的、罕见的不良反应具有特殊价值8美国FDAAERS报告（按年）9不良事件的医学评价(1)收集所有确定不良事件报告：可确认的病人，报告人,怀疑的药物和不良事件严重不良事件判断：死亡或危及生命，新住院/住院时间延长，永久/显著的功能丧失，先天异常/出生缺陷，和/或有重要医学意义/需要干预治疗因果关系判断:－合理时间顺序－停用某药物后症状减轻或消失,再次

5、给药时再次出现相同事件－与药物药理学作用一致，体外或动物实验中发现类似毒性,同类产品出现类似不良反应－没有混淆因素或其它可解释此事件的病因10不良事件的医学评价(2)预期性：在药品说明书中列出的与药品相关的不良反应法规要求上市后安全性监测：－单个快速报告-15天内报告严重的非预期的药物不良反应(SUSAR)－定期的药品安全更新报告(PSUR提供汇总审阅):自发报告的、临床研究和文献报告的不良事件列表及分析，临床研究安全调查报告，文献回顾和任何与药品安全相关的发现11安全信号检测安全信号：潜在的新的安全信息评价个例SUSAR(严重的非预期的不

6、良反应)，以发现严重的、罕见的不良反应或比药品说明书中列出的事件更特定/频发/严重的不良反应总体评价病例报告：因果关系(开始服药至事件出现的时间，与药物剂量的关系，停药后事件是否减轻或消失及再次用药后事件是否再次出现)，易感人群(患者特征)和严重性(结果)不良事件的报告比率(不良事件报告的总数/根据销售量或处方量估计的使用此药物的患者总数)比自然生病或说明书中列出的事件发生率更频繁数据挖掘是从大量数据中挖掘出未知、有价值的模式或规律等知识的复杂过程12药物安全监测实例西立伐他汀(Cerivastatin)撤市有许多服用cerivastati

7、n之后死亡的自发报告的不良事件报告FDA审阅了cerivastatin的汇总报告，确认有34例致死性横纹肌溶解症与药物相关。在参考处方数据和审阅了其它他汀类药物的相似报告的基础上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他已上市的他汀类产品发生率为<1个/百万病人和FDA商讨之后，拜耳于2001年在全球主动将cerivastatin撤市。Staffaetal.NJEM2002:346:539-4013安全信号的进一步评价上市后安全性监测：是药物警戒计划的第一要素(其它2个要素是药物流行病学和安全性研

8、究)药物流行病学研究：应用大量的数据库评价与使用此药物相关的不良事件的发生率安全性研究：用以阐明作用的机制，确定随机对照的临床研究设计的临床前研究14万络(Vioxx)撤市万络(