棉酚及其衍生物抗肿瘤效果及生产工艺探究进展.doc

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1、棉酚及其衍生物抗肿瘤效果及生产工艺探究进展摘要：棉酚是一种多酚类化合物，由于它在男性避孕方面有副作用，WHO已禁止其作为人类抗生育药物。近年随着抗肿瘤生物活性的深入研究，它可能成为新的抗肿瘤药物。现从抗增殖，干预信号传导通路，干预能量代谢以及抑制Bcl-2蛋白表达4个方面阐述棉酚的抗肿瘤作用机制，并介绍了国内从棉仁、棉籽毛油和油脚及皂脚等多途径回收棉酚的新方法。关键词：棉酚,制备，抗肿瘤中图分类号：S562文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)09-0053-04棉酚是锦葵科植物棉花的根、茎和种子所含的一种黄色多元酚类有毒化

2、合物。1938年Adams等提出了棉酚醇醛结构，见图1o棉籽中棉酚含量为0.15%~1.8%o其中,棉籽壳中含0.005%~0.01%,棉仁中含0.5%~2.5%[1]o20世纪60年代研究发现棉酚具有抗生育功能以来，一直用作男性避孕药，但现代医学发现，在避孕的过程中,棉酚经常导致低血钾肌无力症或出现永久绝育，所以，世界卫生组织已经宣布停止将此药物作为避孕药使用。随着生物医学技术的飞速发展，棉酚抗肿瘤作用的研究已成为当今世界医学研究的热点，棉酚产品的市场需求日趋旺盛，价格昂贵。目前，美国西格玛公司出售的用于癌症研究的醋酸棉酚标准品价格已达到

3、999us$/g，相当于黄金价格的60倍。因此，生产高纯度、高生物活性的药用棉酚已成为企业和研究机构竞争的焦点。1棉酚的抗肿瘤作用研究表明，棉酚抗肿瘤作用的机制主要表现在抗增殖、干预信号通路、干预能量代谢和磷脂代谢及抑制Bcl-2蛋白过量表达等方面。1.1抗增殖拓扑异构酶可改变DNA拓扑性质，在DNA生物合成中起重要作用。研究表明，棉酚抑制拓扑异构酶II的催化激活和干预拓扑异构酶IIDNA复合物形成的稳定性，影响细胞的功能。棉酚降低DNA聚合酶a和B的活性抑制DNA合成,导致细胞在S期中止,是一种特异的DNA合成抑制剂，较大剂量可抑制细胞分

4、裂［2］。Rb蛋白和cyclinD1蛋白调节细胞由G1期进入S期。磷酸化的Rb蛋白在细胞静止期和G1期通过E2F转录因子促进细胞进入S期。cyclinD1能抑制Rb蛋白作用的失活。乳腺癌细胞系MCF27可以高表达磷酸化的Rb蛋白。Van等［3］报道，棉酚在体外和体内对乳腺癌均有明显的抑制作用，其作用机制是影响调节细胞周期的Rb蛋白，从而影响肿瘤细胞生长、诱导其凋亡。章劲夫等［4］在研究中发现，醋酸棉酚在50~300

5、jmol/L浓度范围内，能有效抑制T24膀胱癌细胞的生长。流式细胞仪检测结果表明，棉酚对膀胱癌的增殖有抑制作用，其主要机制之一

6、是诱导癌细胞凋亡。姜劲迈等⑸研究结果表明，棉酚可能是通过直接作用于细胞器，抑制癌变细胞的细胞周期调控因子的表达,抑制rDNA的转录活性，以及抑制细胞增殖酶活性和增强细胞分化酶活性等多个环节抑制细胞增殖，促进细胞分化，从而起到抗癌的作用。1・2干预信号传导通路1.2.1干预第一信使激素是信号传导通路中重要的第一信使。组织的生长、发育受激素的控制，组织癌变时，往往会部分保留与原组织相似的激素依赖性。棉酚可改变体内激素水平，阻断异常的信号传导，控制肿瘤的生长。陈静坤等⑹临床应用棉酚治疗子宫肌瘤，用药前后血雌激素水平有显著差异，故认为棉酚可能抑制卵

7、巢功能促使血雌二醇浓度下降,局部组织的浓度也下降，肌瘤缩小。1.2.2干预第二信使蛋白激酶是一类使蛋白质磷酸化的酶，蛋白激酶、磷酸酶信号传导系统是细胞外信息向细胞内传递的主要机制和最后通路。棉酚干预蛋白激酶的功能，调控信号传导通路，调节细胞的增殖和分化，阻止肿瘤发生和发展。研究表明，棉酚作用于蛋白激酶C(PKC)催化区域的ATP结合部，作为非特异的PKC抑制剂作用于HL260白血病早幼粒细胞系6h后，凋亡的DNA片段增多，并有浓度依赖性。实验表明，棉酚抑制鸟氨酸脱竣酶激活的PRL刺激的细胞分裂，降低短胸腺密喘核昔(3H-Tdr)掺入DNA的

8、比例，导致DNA合成下降和抑制细胞分裂。棉酚的抑制浓度与其它PKC抑制剂相符［7］。1.3干预能量代谢和磷脂代谢［8］棉酚能抑制细胞能量代谢，通过乳酸脱氢酶(LDH)同源酶V型抑制线粒体氧化磷酸化和电子传递。艾氏腹水瘤细胞和肉瘤180细胞中加入棉酚，观察磷酸肌酸(PCr,无机磷(Pi)b三磷酸腺昔(ATP),发现ATP/Pi及PCr/ATP均下降，表明棉酚有阻断细胞能量代谢的作用。Hutchinson提出,棉酚可引起磷酸单脂、双脂水平下降及辅酶I、II上升,抑制细胞能量代谢。超微结构研究表明，棉酚引起线粒体肿胀，悄断裂、固缩、严重空泡化及溃

9、破等。而线粒体是细胞呼吸、能量供应和氧化、磷酸化的重要细胞器，所以线粒体损伤导致细胞死亡。1.4抑制Bcl-2蛋白的过度表达Bcl-2基因是重要的原癌基因，是近年发现的一类凋亡抑