类风湿关节炎发病机制

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1、类风湿关节炎发病机制摘要：类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以进行性关节损害为特征的慢性炎症性自身免疫疾病[1]。目前认为RA可能是由于现在尚未知的某种抗原对具有敏感性的某些遗传背景的人产生刺激后，发生免疫反应所引起的一个与环境、免疫细胞及因子、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。关键词：类风湿关节炎作用机制免疫细胞细胞因子1免疫细胞RA的发病与免疫系统有密切关系。免疫系统的主要功能是甄别外来物质并将之清除，在细胞免疫中，巨噬细胞识别外来组织，细胞或抗原等物质，经处理后传递给T细胞，T细胞激活后产

2、生细胞因子，并聚集其他炎症细胞(包括其他T细胞和巨噬细胞)产生更多细胞因子，大量巨噬细胞被激活并且释放了白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素，造成关节及其周围正常细胞和组织伤害，滑膜增生，骨和软骨受损。T细胞还可激活体液免疫中的B细胞，使之产生抗体，联合补体在炎症部位吸引多形核白细胞，后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害。1.1T细胞RA主要发病机制是T细胞介导的免疫反应异常，成熟的T细胞按其免疫效应功能，可分为CD4辅助性T细胞（CD4T细胞），CD8杀伤性T细胞（CD8CTL细胞）和CD4-

3、CD25调节性T细胞（Tr细胞）。T细胞主要是通过细胞相互作用和其分泌的细胞因子在RA致病中扮演不同的角色。1.1.1CD4T细胞CD4T细胞基本价值在于引起，控制盒驱动免疫应答。CD4T细胞一旦被激活就分化成为各种专一效应细胞，根据特殊的细胞因子分泌模式以及伴随产生的效应功能，初始CD4T细胞可分化为TH1，TH2，TH3三类效应TH细胞。TH1/TH2的比值对RA影响很大。1.1.2CD8T细胞RA的产生和最初产生的TNF-α有关。活化了的CD8T细胞会产生高水平的TNF等，这些细胞因子在自身免疫疾病中会加剧病理性免疫应答的反应，直接或间接造成

4、靶细胞的破坏，引起持续性炎症[2]。1.1.3Tr细胞调节性T细胞（Tr）不仅在自身耐受的获得和维持及自身免疫的防御中起重要作用，在肿瘤、移植耐受甚至是病原体感染等免疫反应调节中也扮演重要角色。近年有研究提示Tr细胞数量和/或功能的异常可能是RA自身免疫异常发生发展的重要原因。Tr细胞作用方式是以细胞与细胞接触而发挥其免疫抑制作用，具有免疫无能性和免疫抑制性。Tr细胞活化后能抑制CD4和CD8T细胞的活化和增殖，但是在活动期RA患者中控制促症反应细胞因子的产生方面能力明显降低，其原因可能是活动期RA患者CD4-CD25T细胞缺乏向效应性T细胞传递抑

5、制信号的能力，因而不能有效的抑制T细胞产生炎症细胞因子。在RA患者体内，由于调节性T细胞的功能受到严重削弱，从而发生由TH1细胞驱动的有害的自身免疫应答，最终导致慢性炎症。IFN-α可增强IL-10诱导产生Tr细胞的能力。另外，抗原与CD2共刺激，可通过IL-10非依赖途径诱导产生抗原特异性Tr细胞，产生大量IL-10，并具备调节功能。Tr细胞可产生高水平的IL-10，中等量的TGF-β、IFN-γ和IL-5，少量的IL-2，不产生IL-4。Tr细胞的免疫抑制功能主要依赖于其所产生的具有免疫调节功能的细胞因子，如IL-10和TGF-β。1.2B细胞

6、细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)[3]。BF主要是IgM同型抗体，对免疫球蛋白Fc段有特异性，它能激活补体，导致炎症细胞被活化，吞噬免疫复合物，释放蛋白水解酶，引起组织破坏。1.3巨噬细胞巨噬细胞是专职抗原递呈细胞，可通过其共刺激分子活化T细胞。巨噬细胞在许多炎症反应中起重要作用，其数量与RA疾病症状和关节损害有很强关联[4]。巨噬细胞大量存在于炎症关节的滑膜和软骨血管中，RA中巨噬细胞数量增加可能是由于缺

7、乏凋亡。其机制可能是RA滑液中巨噬细胞高度表达FADD样IL-1β转化酶抑制蛋白，阻止了肿瘤坏死因子受体Fas介导的巨噬细胞凋亡。另外，巨噬细胞的活化可加剧炎症反应。其产生的因子，如IL-1，TNF-α和白三烯B4，能刺激无形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2，其扩血管,作用也能促进炎性细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。1.4中性粒细胞活动期RA患者关节液中大量存在免疫复合物和促炎细胞因子，也促使了中性粒细胞在此聚集，它们通过吞噬，产生活性氧中间代谢物、分泌抗

8、菌物质（包括弹性蛋白酶）来清除病原体[5]。处于激活状态的中性粒细胞是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1β和TNF-α。