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1、盐酸吉西他滨合成研究第41卷第2期2011年4月精细化工中间体FINECHEM1CALINTERMEDIATESVol.41No.2April2011盐酸吉西他滨合成研究万银波l,2j张孝恒匚宋宏锐(1•神隆(昆山)牛化科技有限公司，江苏昆山215300;2.沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘要:以(3R)/(3s)—3一疑基一2,2一二氟一3—(2,2—二甲基二氧环戊一4一基)丙酸乙酯()为起始原料经水解，环合，上联苯甲酰保护基牛成了2—脱氧一2,2一二氟一3,5—二一(4一苯基)苯甲酰基一D一咲喃核糖一1一酮(4),后经述原，甲烷磺酰化，与硅烷化的胞卩密噪缩合，
2、畀构体拆分，脱保护，成盐生成盐酸吉西他滨(1).总收率达到12.8%.关键词:吉西他滨;合成;联苯甲酰基中图分类号:R971文献标志码:A文章编号1009—9212(2011)02—0038—04StudiesonthePreparationofGemcitabineHydrOchlorideWANYin-bo—.ZHANGXiao-heng1SONGHong-rui(l.ScinoPhariTiKunshanBiocheiTiicalLtd.?Kunshan215300,China;2.SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPhar
3、maceuticalUniversity,Shenyang110016?China)Abstract:D-Erythro-2一deoxy一2,2・difluoro-furanose一1一oxo-3,5一(4-pheny1)benzoate(4)wasobtainedfromethyl(3R)/(3S)-2,2一dinuOrO一3一(2,2一dimethyldiOxOlan一4一yl)一3—hydroxyl一propionate(B)viahydrolysis,cyclizationandintroductionof(4・pheny1)benzoyl(BiPhCO—)group.Co
4、mpound4wasthentransferredtogemeitabinehydrochloride()throughreduction,methylsulfonation,glycosylationwithsilylatedcytosinejsomerseparation.deprotectionandsaltformation.Theoverallyieldwasl2.8%5、胞昔盐酸盐(口一异构体)，是美国礼来公司研发的核昔类抗代谢抗肿瘤药物.其与钳类联合是当今治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的一线标准方案,在美国已成为胰腺癌治疗的”金标准”:在欧洲己被批准用于进展期乳腺癌的二线治疗.此外，其还被试用于膀胱癌，卵巢癌，淋巴瘤及消化道癌等”.1的合成报道较多•目前一般用的径基保护基作者简介：联系人：收稿口期是苯甲酰基，其缺陷在于其中间体双苯甲酰基保护物不太稳定,在碱性条件下易水解，影响产品的质量和收率•文献［8・9］选用联苯甲酰基作保护基，提高了系列中间体的稳定性，有利于中间体的分离，提纯，转移及储存•笔者参考文献【8驯，用(3R)/(3S)-3一径基一2
6、,2一二氟一3一(2,2—二甲基二氧环戊・4一基)丙酸乙酯(20)在对甲苯磺酸催化下水解,80—II5°C蒸馆环合生成2一脱氧一22一二氟〜D—咲喃核糖一1一酮(3),上联苯甲酰保护基生成了2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一咲喃核糖一1一酮(4),后经三(叔丁氧基)氢万银波(1980一)，男，湖北天门人，硕士研究生，主要从事有机化学和药物合成的研究工作.张孝恒(1980—)，男,江苏连云港人，主要从事有机化学和药物合成的研究工作.(E・mail:Henry.Zhang@scinopharm.com.tw)2011-03—15第2期万银波,等:盐酸吉西他滨
7、合成研究39化铝锂还原得2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一咲喃核糖(5),与甲烷磺酰氯反应，结晶得到富集的2一脱氧一2,2■二氟一1一甲磺酰基一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一咲喃核糖(6),与硅烷化的胞卩密睫缩合，脱硅烷基，用乙醇回流处理得一2一脱氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一胞昔(7),在甲醇钠催化下用甲醇脱保护，用盐酸成盐即生成盐酸吉西他滨(1),并进行了T艺改进.2实验部分2」合成路线合成路线如下.OHO
